1. Giới thiệu

Chứng vú to ở nam giới (gynaecomastia) hay còn gọi là phì đại mô vú nam giới hay nữ hóa tuyến vú ở nam giới, là một tình trạng rất phổ biến. Có tới 70% các bé trai phát triển chứng vú to ở tuổi dậy thì và có tới 2/3 nam giới trưởng thành có thể sờ thấy mô vú khi thăm khám. Khi khám nghiệm tử thi, chứng vú to ở nam giới được phát hiện về mặt mô học ở khoảng một nửa số nam giới. Chứng vú to nam giới được nhìn thấy trong thời thơ ấu, tuổi dậy thì và thời kỳ lão hóa.

Chứng vú to ở nam giới nên được phân biệt với chứng vú to do mô mỡ (lipomastia) – còn gọi là vú mỡ (fatty breasts) hoặc giả phì đại mô vú nam giới (pseudogynaecomastia) bằng cách so sánh các đặc điểm khi sờ nắn mô dưới quầng vú với mô mỡ dưới da lân cận ở nếp gấp đường nách trước hoặc các vị trí khác trên thành ngực. Sự hiện diện của mô ống tuyến dưới quầng vú và mô xơ ở vú bị ảnh hưởng bởi do chứng phì đại mô vú ở nam giới dẫn đến độ đặc chắc hơn so với mô mỡ, giúp phân biệt phì đại mô vú nam giới (gynaecomastia) và chứng phì đại mô mỡ ở vú nam giới (lipomastia).

Sự tăng sinh của các ống tuyến vú trong mô đệm mô liên kết sợi được nhìn thấy về mặt mô học ở chứng vú to ở nam giới. Tăng sản và tăng sinh ống dẫn sữa lan rộng xảy ra sớm trong quá trình phát triển chứng vú to ở nam giới, trong khi chất nền lỏng lẻo và phù nề. Điều trị nội khoa có hiệu quả nhất ở giai đoạn đầu, vì các giai đoạn sau của bệnh biểu hiện với đặc điểm nổi trội là xơ hóa mô đệm, và đặc điểm này không có khả năng đáp ứng với điều trị nội khoa.

Mặc dù hầu hết các trường hợp vú to ở nam giới là lành tính và không làm tăng nguy cơ ung thư vú, nhưng bệnh nhân và bác sĩ có thể lo ngại về sự hiện diện của một khối u ở vú, có sự khó chịu ở vú hoặc những thay đổi về hình ảnh thẩm mỹ cơ thể. Ngoài ra, chứng vú to ở nam giới đôi khi có liên quan đến bệnh nội tiết hoặc bệnh hệ thống nghiêm trọng tiềm ẩn. Trong 20 năm qua, các nghiên cứu về nội tiết và di truyền đã mở rộng hiểu biết của chúng ta về chứng vú to ở nam giới và dẫn đến các liệu pháp mới được đề xuất.

Hình 1. Gynaecomastia (Chứng vú to ở nam giới hay còn gọi là Phì đại mô vú nam giới hay Nữ hóa tuyến vú ở nam giới).

2. Sinh bệnh học

Chứng vú to ở nam giới dường như chủ yếu là kết quả của sự mất cân bằng ảnh hưởng của hormone androgen và estrogen lên mô vú. Estrogen kích thích sự phát triển của mô vú, trong khi androgen lại ức chế nó; mô vú nam giới bình thường có thụ thể cho cả hai loại hormone này. Do đó, chứng vú to ở nam giới (breast enlargement in a male individual), tức là chứng vú to ở nam giới (gynaecomastia) xảy ra khi thiếu hụt androgen tuyệt đối hoặc tương đối, giảm hoạt androgen hoặc tăng nồng độ estrogen hoặc tăng hoạt estrogen (Hình 2).

Hình 2. Cơ chế bệnh sinh của chứng vú to nam giới

Trong bối cảnh này, sự thiếu hụt androgen tuyệt đối đề cập đến nồng độ androgen trong huyết thanh hoặc trong mô dưới mức bình thường được tìm thấy ở những người đàn ông trưởng thành trẻ khỏe mạnh, trong khi dư thừa estrogen tuyệt đối đề cập đến nồng độ estrogen trong huyết thanh hoặc trong mô trên mức bình thường được tìm thấy trong cùng một quần thể.

Thiếu hụt androgen tương đối hoặc dư thừa estrogen tương đối đề cập đến tình trạng cả nồng độ androgen và estrogen đều ở mức bình thường, nhưng tỷ lệ androgen so với estrogen lại bất thường. Thật không may, do sự dao động bình thường về nồng độ trong huyết thanh của các hormone này cũng như các phạm vi bình thường khác nhau trong các phòng thí nghiệm khác nhau, nên không thể chỉ định các tỷ lệ như vậy bằng con số cụ thể. Ngoài việc giảm nồng độ androgen trong huyết thanh, các thụ thể androgen bị thiếu hoặc khiếm khuyết dẫn đến hoạt động của androgen bị thiếu trong mô vú và có thể dẫn đến chứng vú to ở nam giới.

Trong 10 năm qua, sự điều hòa hoạt động của thụ thể androgen do số lượng CAG (codon glutamine) lặp lại trong gen mã hóa nó đã được công nhận là một yếu tố quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của chứng vú to ở nam giới. Trong bệnh teo cơ spinobulbar (trước đây gọi là bệnh Kennedy), CAG trinucleotide mở rộng lặp lại ở exon 1 của gen mã hóa thụ thể androgen làm giảm hoạt động phiên mã của thụ thể androgen, dẫn đến mất tính nhạy cảm một phần với androgen và gây ra chứng vú to.

Trong hội chứng Klinefelter, CAG mở rộng lặp lại trong gen mã hóa thụ thể androgen có thể liên quan đến việc tăng nguy cơ mắc chứng vú to ở nam giới, chiều dài dương vật ngắn hơn ở bé trai và có các đặc điểm kiểu hình khác của hội chứng. Trong quần thể nam giới nói chung, số lần CAG lặp lại trong gen mã hóa thụ thể androgen có thể liên quan đến việc tăng hoặc giảm hoạt thụ thể này bằng cách lưu hành androgen và có thể giải thích tại sao một số nam giới phát triển chứng vú to ở nam giới mặc dù họ có mức androgen lưu hành bình thường. Tăng aromat hóa ngoại vi (không ở tinh hoàn) của androgen thành estrogen có thể góp phần gây ra chứng vú to ở người già và ở những bệnh nhân mắc các bệnh như cường giáp, xơ gan và hội chứng dư thừa aromatase (Hình 3).

Hình 3. Hoạt động của các hormones khác nhau trên mô vú. Chữ viết tắt: A, androgen; AR, thụ thể androgen; E, estrogen; ER, thụ thể estrogen; IGF-1, yếu tố tăng trưởng giống insulin 1; IGF-1R, thụ thể yếu tố tăng trưởng 1 giống như insulin; LR, thụ thể leptin; PG, progesteron; PGR, thụ thể progesteron; Prl, prolactin.

Sự aromat hóa ngoại vi của androgen, chủ yếu ở mô mỡ, là nguồn chính của estrogen ở nam giới. Béo phì tăng lên khi lão hóa và một số bằng chứng cho thấy rằng biểu hiện aromatase trong mô mỡ có thể tăng lên khi nam giới già đi. Mức độ tăng của các cytokine gây viêm cũng đã được đưa ra giả thuyết để tăng biểu hiện aromatase trong mô mỡ khi lão hóa và trong một số bệnh. Các biến thể đa hình trong aromatase dẫn đến tăng hoạt động của enzyme đã được báo cáo là có liên quan đến sự gia tăng tỷ lệ mắc chứng vú to ở nam giới.

Ngoài nồng độ hormone toàn thân, các yếu tố tại chỗ trong mô vú cũng có thể đóng vai trò quan trọng trong chứng vú to ở nam giới. Tăng sản xuất estrogen tại chỗ, giảm sản xuất androgen tại chỗ, giảm bất hoạt estrogen hoặc thay đổi số lượng và/hoặc hoạt động của thụ thể androgen hoặc estrogen trong mô vú tại chỗ đều có thể góp phần vào sự phát triển của chứng vú to ở nam giới. Các hormones khác cũng có thể liên quan đến sự phát triển của chứng vú to ở nam giới; tuy nhiên, tầm quan trọng của chúng vẫn chưa được xác định rõ.

Các thụ thể prolactin, progesterone, yếu tố tăng trưởng giống insulin (IGF) 1, IGF-2 và hormone tạo hoàng thể (LH) và/hoặc gonadotropin màng đệm ở người (hCG) đã được tìm thấy trong mô vú của nam giới. Những con chuột cái bị loại bỏ thụ thể prolactin hoặc thụ thể progesterone có vú phát triển bình thường ở tuổi dậy thì, nhưng không tiết sữa. Progesterone có vai trò quan trọng trong sự biệt hóa thùy tuyến ở mô vú chuột cái bình thường, nhưng vai trò của nó ở vú đàn ông thì không rõ ràng.

Loại bỏ thụ thể hormone tăng trưởng hoặc thụ thể IGF-1 (IGF-1R) ở chuột cái dẫn đến sự thất bại của sự phát triển ống dẫn, tương tự như các tác động được tạo ra bằng cách loại bỏ các thụ thể estrogen. Estrogen làm tăng biểu hiện của IGF-1R trong các tế bào ung thư vú và do đó có thể tăng cường hoạt động của IGF-1 trong mô vú bình thường. Progesterone và IGF-1 có thể phối hợp tác động để kích thích sự tăng trưởng và phát triển của tuyến vú.

Trong một nghiên cứu về các bé trai mắc chứng vú to ở tuổi dậy thì, mức độ leptin đã tăng lên. Ngoài ra, sự hiện diện của một số đa hình trong gen mã hóa thụ thể leptin đã được báo cáo là nguyên nhân khiến các bé trai phát triển chứng vú to ở tuổi dậy thì. Leptin có thể góp phần vào sự phát triển của chứng vú to ở nam giới bằng cách tăng biểu hiện aromatase trong mô mỡ và/hoặc mô vú (dẫn đến tăng nồng độ estrogen và thay đổi tỷ lệ androgen so với estrogen).

Ngoài ra, leptin có thể phát huy tác dụng của nó bằng cách tăng độ nhạy cảm của các tế bào biểu mô vú với estrogen thông qua sự biểu hiện gia tăng của các thụ thể estrogen hoặc bằng cách kích thích trực tiếp các tế bào biểu mô vú. Trong dòng tế bào MCF-7 (tế bào ung thư vú lấy từ một bệnh nhân nữ), leptin kích hoạt thụ thể estrogen α trong trường hợp không có estrogen. Tuy nhiên, những bé trai bị đột biến gen mã hóa leptin hoặc đột biến gen mã hóa thụ thể leptin có thiểu năng sinh dục thứ phát vẫn có thể phát triển chứng vú to ở nam giới.

Mặc dù tăng prolactin máu có thể gây ra chứng vú to ở nam giới chủ yếu bằng cách ức chế tiết hormone giải phóng gonadotropin (GnRH), dẫn đến thiểu năng sinh dục, nhưng các thụ thể prolactin cũng được biểu hiện trong mô vú. Trong các tế bào ung thư vú nuôi cấy, các thụ thể prolactin và steroid sinh dục (đặc biệt là thụ thể progesterone) có thể cùng tồn tại và có thể điều hòa chéo biểu hiện của nhau; điều trị cấp tính bằng prolactin làm tăng mức độ thụ thể progesterone trong khi giảm số lượng thụ thể androgen.

Một tác dụng tương tự ở nam giới bị tăng prolactinaemia có thể kích thích sự phát triển của mô vú bằng cách tăng biểu hiện của thụ thể progesterone và giảm biểu hiện của thụ thể androgen. Ngoài ra, mô vú có thể sản xuất và đáp ứng với nhiều yếu tố tăng trưởng (growth factors), bao gồm các yếu tố tăng trưởng biến đổi (transforming growth factors: TGF-α và TGF-β), yếu tố tăng trưởng biểu bì (epidermal growth factor), yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc từ tiểu cầu (platelet-derived growth factor), yếu tố hoại tử u (tumour necrosis factor), prostaglandin và IGF-1.

Những yếu tố này có thể hoạt động theo cách autocrine hoặc paracrine để góp phần vào cơ chế bệnh sinh của chứng vú to ở nam giới. Cuối cùng, một lưu ý thận trọng nên được thêm vào cuộc thảo luận có phần suy đoán về vai trò của hormone và các yếu tố tăng trưởng trong cơ chế bệnh sinh của chứng vú to ở nam giới. Phần lớn dữ liệu về điều hòa sự phát triển của vú đến từ các nghiên cứu về mô vú của phụ nữ, đặc biệt là ung thư vú (bao gồm cả các dòng tế bào ung thư vú được phân lập từ bệnh nhân nữ).

Rất có thể tồn tại sự khác biệt về giới tính trong cách vận hành của các quá trình này, cũng như sự khác biệt giữa các tế bào vú bình thường và tế bào ác tính, nuôi cấy tế bào sơ cấp so với các dòng tế bào bất tử. Ví dụ, sự biểu hiện của mRNA aromatase được tăng lên bởi leptin và estradiol trong preadipocytes ở bụng người được nuôi cấy ở nam giới, nhưng lại giảm ở preadipocytes thu được từ phụ nữ. Tương tự như vậy, cortisol ức chế hoạt động của aromatase trong các tế bào mô đệm dưới da bụng được nuôi cấy thu được từ nam giới, nhưng lại kích thích hoạt động của aromatase trong các tế bào tương tự có nguồn gốc từ phụ nữ.

Hình 4. Quá trình sinh lý bệnh của chứng vú to ở nam giới liên quan đến sự mất cân bằng giữa hoạt động của estrogen tự do và androgen tự do trong mô vú; sự mất cân bằng này có thể xảy ra thông qua nhiều cơ chế. Estradiol và Estrone, bị thay thế bởi một số loại thuốc, dẫn đến tăng lượng Estrogen tự do. Hầu hết testosterone và khoảng 15% estradiol được tiết trực tiếp bởi tinh hoàn. Cả hai đều liên kết với globulin liên kết với hormone sinh dục và ở mức độ thấp hơn là albumin và một lượng nhỏ mỗi hormone lưu thông ở trạng thái tự do. Các steroid tự do và gắn với albumin (phần “sinh khả dụng”) xâm nhập vào các mô ngoại sinh dục, nhiều trong số đó chứa phức hợp enzyme aromatase, giúp chuyển đổi một số testosterone thành estradiol. Phức hợp enzym này cũng chuyển đổi androstenedione có nguồn gốc từ tuyến thượng thận thành estrone, chất này có thể tiếp tục được chuyển đổi thành estrogen estradiol mạnh hơn thông qua hoạt động của 17β-hydroxysteroid dehydrogenase. Testosterone, estradiol và estrone sinh khả dụng, có nguồn gốc từ sự bài tiết trực tiếp của tuyến và sản xuất ngoại tuyến, xâm nhập vào các mô đích, nơi chúng liên kết với các thụ thể tương ứng và bắt đầu hoạt hóa và phiên mã gen. Ngoài ra, một số testosterone được chuyển đổi thành dihydrotestosterone chuyển hóa mạnh hơn thông qua hoạt động của 5α-reductase. Dihydrotestosterone liên kết với các thụ thể androgen giống như testosterone. Nhiều quá trình có thể làm thay đổi con đường sản xuất và hoạt động của estrogen và androgen, dẫn đến chứng vú to nam giới do hiệu ứng estrogen được tăng cường hoặc hiệu ứng androgen giảm ở cấp độ mô đích. 

3. Nguyên nhân

3.1. Giới thiệu chung

Chứng vú to ở nam giới có thể xảy ra do sự dư thừa tương đối hoặc tuyệt đối của estrogen hoặc giảm tương đối hoặc tuyệt đối nồng độ androgen hoặc hoạt động của chúng. Sự dư thừa tuyệt đối của estrogen (nghĩa là nồng độ estrogen trong huyết thanh trên mức bình thường) có thể là do sử dụng estrogen ngoại sinh hoặc do sản xuất quá mức estrogen nội sinh ở nam giới. Estrogen trực tiếp kích thích sự tăng sinh của các mô vú.

Ngoài ra, chúng ức chế tiết LH, gây ra chứng suy sinh dục do giảm năng sinh dục với nồng độ testosterone trong huyết thanh thấp, do đó loại bỏ ảnh hưởng ức chế chính đối với sự phát triển của vú. Hơn nữa, estrogen làm tăng nồng độ globulin gắn với hormone giới tính (SHBG) trong huyết thanh bằng cách kích thích sản xuất và glycosyl hóa SHBG, dẫn đến giảm nồng độ testosterone tự do, điều này càng khuếch đại sự mất cân bằng androgen thành estrogen và thúc đẩy sự phát triển của chứng vú to ở nam giới.

Hình 5. Các dấu hiệu và triệu chứng của các quá trình bệnh lý gây ra chứng vú to ở nam giới.

3.2. Sử dụng estrogen ngoại sinh

Sử dụng estrogen có chủ ý do điều trị

Estrogen toàn thân được sử dụng trong điều trị để bắt đầu phát triển vú ở bệnh nhân chuyển giới từ nam sang nữ. Mô vú của nam giới cũng nhạy cảm với estrogen như mô vú của phụ nữ và phản ứng bằng việc làm nở ngực với estrogen đường uống, thẩm thấu qua da hoặc tiêm. Estrogen trị liệu cũng được sử dụng ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt và gây ra tuyến vú phì đại, đau, và mềm. Chứng vú to ở nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt sẽ được thảo luận chi tiết trong bài viết này.

Phơi nhiễm toàn thân không chủ ý với estrogen

Tiếp xúc toàn thân không chủ ý với estrogen có thể xảy ra qua da, qua đường miệng hoặc có thể qua đường hô hấp. Chứng vú to ở nam giới đã được báo cáo là kết quả của việc tiếp xúc qua da với estrogen có trong chất bôi trơn âm đạo được sử dụng trong quá trình giao hợp, và từ các loại kem bôi da và kem chống hói do nam giới sử dụng.

Tiếp xúc với môi trường

Chứng vú to nghề nghiệp do tiếp xúc không chủ ý với estrogen đã được báo cáo ở thợ cắt tóc và người làm dịch vụ tang lễ, những người tiếp xúc với estrogen trong kem dưỡng tóc hoặc chất lỏng ướp xác và ở công nhân nhà máy sản xuất thuốc tránh thai. Ngay cả con cái của những công nhân nhà máy này cũng được báo cáo là có bộ ngực nở nang sau khi tiếp xúc với estrogen do tiếp xúc với quần áo của cha mẹ.

Việc tiếp xúc với các hóa chất gây rối loạn nội tiết trong môi trường được cho là có liên quan đến chứng rụng tóc sớm ở bé gái và có thể là dậy thì sớm ở bé trai. Vai trò của các hóa chất gây rối loạn nội tiết đối với chứng vú to ở nam giới là không rõ ràng, mặc dù một nghiên cứu đã báo cáo về mối liên quan giữa chứng vú to ở nữ giới và phơi nhiễm chì. Việc tiêu thụ estrogen trong chế độ ăn uống có thể xảy ra do estrogen nội sinh trong thực phẩm (chẳng hạn như thực vật có chứa phytoestrogen) hoặc ăn thịt hoặc sữa từ những con bò được điều trị bằng estrogen và một số loại bia rượu.

Lượng estrogen trong chế độ ăn uống dường như không phải là một yếu tố quan trọng ở hầu hết nam giới mắc chứng vú to ở nam giới trừ khi tiêu thụ một lượng lớn các loại thực phẩm này. Các chất bổ sung chế độ ăn uống (chẳng hạn như Dong Quai và những loại khác bị nhiễm estrogen) đã được báo cáo là gây ra chứng vú to ở nam giới. Do thường xuyên báo cáo không đầy đủ về việc sử dụng các chất bổ sung chế độ ăn uống, các bác sĩ phải luôn hỏi bệnh nhân một cách cụ thể về việc sử dụng chúng khi đánh giá bất kỳ người đàn ông nào mắc chứng vú to ở nam giới mới khởi phát.

3.3. Sản xuất quá mức của estrogen nội sinh

Tinh hoàn sản xuất dư thừa estrogen

Tinh hoàn sản xuất quá nhiều estrogen xảy ra ở những bệnh nhân có khối u tế bào Leydig, khối u tế bào Sertoli hoặc khối u tiết hCG của tinh hoàn. Những khối u này gây ra chứng vú to ở nam giới khởi phát nhanh với đau và căng tức ngực; nồng độ estrogen trong huyết thanh tăng rõ rệt ở những bệnh nhân này. Nhiều khối u trong số này có thể rất nhỏ và không sờ thấy được. Do đó, siêu âm tinh hoàn để loại trừ khối u tiết estrogen ở tinh hoàn là bắt buộc đối với bất kỳ bệnh nhân nam nào mới khởi phát triệu chứng vú to ở nam giới với nồng độ estrogen trong huyết thanh tăng cao.

Hầu hết các khối u tế bào Sertoli thường không có bất kỳ ảnh hưởng nội tiết nào, nhưng một số có thể tiết ra estrogen và do đó gây ra chứng vú to ở nam giới. Ví dụ, các khối u tế bào Sertoli vôi hóa tế bào lớn (large-cell calcifying Sertoli cell tumours) xảy ra ở các bé trai có phức hợp Carney và tiết ra estrogen. Các khối u tế bào Sertoli với hoạt động dư thừa aromatase và sản xuất quá mức estrogen cũng được thấy ở những bệnh nhân mắc hội chứng Peutz–Jeghers. U tế bào Leydig tinh hoàn tiết trực tiếp estradiol.

Những khối u này thường lành tính và hay gặp ở nam giới trẻ và trung niên, nhưng có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi. Hầu hết các khối u đều nhỏ và thường không sờ thấy được; siêu âm tinh hoàn nên được thực hiện nếu nghi ngờ những khối u này ở bệnh nhân mắc chứng vú to ở nam giới. Phẫu thuật (cắt bỏ tinh hoàn) sẽ chữa chứng vú to ở những bệnh nhân này. hCG có cấu trúc tương đồng đáng kể với LH, và kích thích trực tiếp các thụ thể LH hoặc hCG trên các tế bào Leydig bình thường trong tinh hoàn để tăng tiết estradiol.

Ngoài ra, nhiều khối u tiết ra hCG chiếm các tiền chất steroid như dehydroepiandrosterone sulphate từ tuần hoàn và aromatize chúng thành các estrogen hoạt động. Các thụ thể LH hoặc hCG cũng đã được tìm thấy trong mô vú của nam giới, nhưng vai trò của chúng trong cơ chế bệnh sinh của chứng vú to ở nam giới vẫn chưa rõ ràng. Không giống như các khối u tế bào Leydig, các khối u tiết hCG ở tinh hoàn thường tiến triển và ác tính, và thường biểu hiện với chứng vú to ở nam giới phát triển nhanh chóng.

Ngoài các khối u tế bào mầm tinh hoàn, nhiều khối u khác cũng có thể tiết ra hCG. Ở những bệnh nhân nam mắc chứng vú to ở nam giới mới khởi phát, vú to tiến triển nhanh, đau hoặc nhạy cảm với nồng độ hCG trong huyết thanh tăng cao, vì vậy nên thực hiện kiểm tra tích cực để xác định vị trí các khối u ác tính này. Siêu âm tinh hoàn có thể giúp xác định vị trí khối u, nhưng cần chụp CT ngực, bụng và chậu để loại trừ di căn.

Bệnh nhân bị di căn nên được giới thiệu đến bác sĩ chuyên khoa ung bướu để đánh giá. Một số ít bé trai mắc hội chứng Klinefelter có thể phát triển các khối u tế bào mầm tiết hCG ngoại sinh ngoài sinh dục ở trung thất, gây ra chứng vú to tiến triển nhanh chóng. Nồng độ hCG trong huyết thanh là một marker chỉ điểm khối u hữu ích ở những bệnh nhân này.

Các khối u vỏ thượng thận nữ tính hóa (Feminizing adrenocortical tumours)

Cũng giống như các khối u tế bào mầm tiết hCG (và không giống như các khối u tế bào Leydig lành tính), các khối u vỏ thượng thận nữ hóa là các khối u ác tính, xâm lấn có thể gây ra chứng vú to ở nam giới. Những bệnh ung thư này có thể tiết ra estrogen trực tiếp và thường tiết ra một lượng lớn kích tố androgen thượng thận yếu (chẳng hạn như dehydroepiandrosterone sulphate và androstenedione), sau đó được aromat hóa thành estrogen trong các mô khác. Những khối u xâm lấn, kém biệt hóa này thường lớn (một nửa số bệnh nhân có khối u ở bụng sờ thấy được) và dễ dàng nhìn thấy trên CT scan bụng.

Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất là ở nam giới trẻ và trung niên. Tiên lượng rất xấu, vì hầu hết bệnh nhân đều có xâm lấn tại chỗ và/hoặc di căn xa tại thời điểm chẩn đoán. Phẫu thuật là phương pháp điều trị ban đầu; bác sĩ chuyên khoa ung thư có thể thử liệu pháp giảm nhẹ bằng mitotane hoặc hóa chất khác hoặc xạ trị khác. Điều trị thành công khối u có thể làm giảm chứng vú to ở nam giới. Một lựa chọn khác, có thể dùng tamoxifen hoặc raloxifene để ngăn chặn tác dụng của estrogen trên vú, mặc dù cho đến nay chưa có báo cáo nào về phương pháp điều trị này.

Tăng aromatization ngoại vi (Increased peripheral aromatization)

Hội chứng dư thừa aromatase gia đình dẫn đến tăng sản xuất estrogen rõ rệt ở các mô ngoại vi do tăng biểu thị aromatase. Tăng biểu thị aromatase được thảo luận chi tiết trong phần về chứng vú to di truyền ở phần sau của bài viết. Sự gia tăng quá trình aromat hóa ngoại vi của androgen thành estrogen dẫn đến chứng vú to ở nam giới có thể là kết quả của ba yếu tố: thứ nhất, lượng mô mỡ tăng lên, đây là vị trí chính của quá trình aromat hóa (như béo phì và lão hóa); thứ hai, tăng biểu thị aromatase trong khối u (như trong ung thư biểu mô tế bào gan dạng tấm sợi – fibrolamellar hepatocellular carcinoma); thứ ba, tăng khả năng cung cấp cơ chất cho quá trình aromat hóa (chẳng hạn như trong xơ gan, với nồng độ androstenedione tăng lên, hoặc khối u nữ hóa tuyến thượng thận [tăng sản xuất androgen yếu], hoặc sử dụng hoặc lạm dụng androgen [chứng vú to ở nam giới được điều trị bằng testosterone, hoặc ở người tập thể hình sử dụng nội tiết tố]).

Chứng vú to ở nam giới do lạm dụng steroid đồng hóa (Gynaecomastia in anabolic steroid abuse)

Androgen từ lâu đã được các vận động viên và người tập thể hình sử dụng làm thuốc tăng cường hiệu suất để ‘tăng cơ – bulk up’. Các androgens có tính aromatizable chẳng hạn như testosterone hoặc androstenedione được chuyển đổi thành estradiol hoặc estrone và do đó gây ra chứng vú to ở nam giới (các androgen nonaromatizable chẳng hạn như dihydrotestosterone và nhiều loại androgen tổng hợp có vòng A biến đổi thường không gây ra chứng vú to ở nam giới).

Thật thú vị, một androgen nonaromatizable, dihydrotestosterone, đã được báo cáo là kích thích sự biểu thị của mRNA aromatase (nhưng không làm hoạt động enzyme aromatase) trong preadipocytes được phân lập từ bệnh nhân nam; cho nên cần điều tra bổ sung về vấn đề này là cần thiết. Nên nghi ngờ lạm dụng androgen ở nam giới mắc chứng vú to ở nam giới là vận động viên, vận động viên thể hình hoặc vận động viên cử tạ, những người được nam hóa tốt nhưng có tinh hoàn nhỏ và số lượng tinh trùng thấp, mức hematocrit tăng và mức SHBG thấp.

Những người đàn ông lạm dụng steroid đồng hóa có tỷ lệ testosterone trong nước tiểu so với epitestosterone bình thường hoặc tăng (> 4:1, phù hợp với doping theo Cơ quan Chống Doping Thế giới – the World Anti-Doping Agency) và tỷ lệ 13C đến 12C trong testosterone trong nước tiểu thấp. Các xét nghiệm này là được thực hiện bởi các cơ quan chống doping nhưng không có sẵn trên lâm sàng.

Nhiều chất bổ sung chế độ ăn uống có thể chứa nội tiết tố androgen mạnh không được công bố trên nhãn thuốc. Trong một nghiên cứu quốc tế được thực hiện vào năm 2001–2002, trong số 634 chất bổ sung dinh dưỡng không có nội tiết tố được mua ở 13 quốc gia, 15% bị nhiễm steroid đồng hóa (thường là prohormones).

Điều đáng lo ngại là các sản phẩm nghe có vẻ vô hại như vitamin C, vitamin tổng hợp và thực phẩm chức năng bổ sung magie lại bị phát hiện nhiễm nội tiết tố androgen mạnh như stanozolol và metandienone. Càng ngày càng có nhiều loại steroid ‘thiết kế-designer’ được sử dụng trong các thực phẩm bổ sung dinh dưỡng. Về mặt lý thuyết, một số trong số này có thể được aromat hóa thành estrogen và có thể gây ra chứng vú to ở nam giới.

3.4. Thiếu hụt tuyệt đối nội tiết tố androgen huyết thanh

Thiểu năng sinh dục nguyên phát

Tổn thương tinh hoàn do bất kỳ nguyên nhân nào (chẳng hạn như xạ trị, hóa trị, nhiễm trùng, thuốc, chấn thương, hoặc dị tật di truyền) có thể làm giảm sản xuất androgen và dẫn đến chứng vú to ở nam giới. Liệu pháp testosterone ở nam giới bị thiểu năng sinh dục nguyên phát trong thời gian ngắn thường dẫn đến giảm căng tức ngực và ít nhất là làm co lại một số vùng vú phì đại. Nồng độ testosterone thấp ở bệnh nhân thiểu năng sinh dục nguyên phát có liên quan đến giảm ức chế androgen trung gian của sự phát triển mô vú.

Nồng độ testosterone trong huyết thanh thấp cũng dẫn đến sự gia tăng bù trừ nồng độ LH trong huyết thanh, kích thích các tế bào Leydig còn lại trong tinh hoàn tiết ra estradiol. Chuyển đổi ngoại vi của androgens thượng thận dẫn đến sự dư thừa tương đối hoặc tuyệt đối của estrogens. Nồng độ estrogen tăng dẫn đến nồng độ SHBG tăng, dẫn đến giảm thêm nồng độ testosterone tự do (vì testosterone liên kết chặt chẽ với SHBG hơn estradiol) và thậm chí còn giảm tỷ lệ androgen tự do so với estrogen tự do nhiều hơn.

Hội chứng Klinefelter là bất thường nhiễm sắc thể phổ biến nhất ở nam giới dẫn đến thiểu năng sinh dục nguyên phát, vú to ở nam giới và vô sinh. Hội chứng này cũng là nguyên nhân duy nhất được biết đến của chứng vú to ở nam giới làm tăng nguy cơ ung thư vú; đàn ông mắc hội chứng Klinefelter có nguy cơ mắc ung thư vú cao gấp 20 lần so với đàn ông không mắc hội chứng này. Chúng tôi đề nghị nam giới mắc hội chứng Klinefelter nên tự kiểm tra mô vú thường xuyên; tuy nhiên, vai trò của chụp mammo tuyến vú sàng lọc là không rõ ràng. Về mặt lâm sàng, những người đàn ông mắc hội chứng Klinefelter có thể trạng gầy gò, tinh hoàn nhỏ cứng, số lượng tinh trùng giảm nghiêm trọng và vô sinh.

Kiểu hình trong hội chứng Klinefelter dường như bị thay đổi bởi số lần lặp lại CAG trong gen mã hóa thụ thể androgen: thời gian lặp lại càng dài (làm giảm hoạt động của thụ thể androgen), chứng vú to ở nam giới, tạng người cao hơn, BMD thấp hơn, và chiều dài dương vật ngắn hơn càng có ý nghĩa lâm sàng. Khoảng 1% bé trai mắc hội chứng Klinefelter có thể phát triển khối u tế bào mầm tiết hCG ngoài cơ quan sinh dục ác tính ở trung thất. Những khối u này gây ra chứng vú to ở nam giới tiến triển nhanh chóng (ngược lại với chứng vú to ở nam giới tiến triển từ từ, điển hình của hội chứng Klinefelter).

Suy sinh dục thứ phát

Tổn thương vùng dưới đồi hoặc tuyến yên do bất kỳ nguyên nhân nào (chẳng hạn như xạ trị, hóa trị, nhiễm trùng, thuốc, chấn thương hoặc dị tật di truyền) có thể dẫn đến suy giảm sản xuất androgen và gây ra chứng vú to ở nam giới. Do tác dụng ức chế androgen trên mô vú, liệu pháp testosterone ở nam giới bị thiểu năng sinh dục thứ phát có thể làm giảm căng và giảm kích thước vú to ở nam giới.

3.5. Dư thừa estrogen tương đối

Vú to ở nam giới tuổi dậy thì

Chứng vú to ở nam giới tuổi dậy thì là cực kỳ phổ biến: có tới 70% các bé trai có thể bị phì đại vú ở tuổi dậy thì, với tỷ lệ mắc bệnh cao nhất ở giai đoạn đầu đến giữa tuổi dậy thì. Vú to có thể không đối xứng và có thể mềm, gây lo lắng cho bệnh nhân hoặc gia đình. Chứng vú to ở nam giới sẽ tự khỏi sau một hoặc hai năm, nhưng ~20% nam giới vẫn có thể sờ thấy mô vú ở tuổi 20, điều này có lẽ là kết quả của chứng vú to ở tuổi dậy thì dai dẳng. Ở tuổi dậy thì sớm, tinh hoàn có thể tiết ra nhiều estradiol hơn so với sau tuổi dậy thì, dẫn đến dư thừa estrogen tương đối.

Sự gia tăng rõ rệt nồng độ IGF-1 ở tuổi dậy thì cũng có thể góp phần vào sự phát triển của chứng vú to nam giới ở tuổi dậy thì. Như đã thảo luận trước đây, nồng độ leptin trong huyết thanh cũng đã được tìm thấy tăng lên ở những bé trai mắc chứng vú to ở tuổi dậy thì và tính đa hình trong các gen mã hóa thụ thể leptin hoặc thụ thể estrogen β có thể liên quan đến tỷ lệ phì đại vú tăng lên ở tuổi dậy thì. Cuối cùng, việc nhiều cậu bé sử dụng steroid đồng hóa (để nâng cao thành tích thể thao hoặc để làm đẹp thể hình) có thể góp phần gây vú to.

Vú to ở nam giới do lão hóa

Chứng vú to ở nam giới rất phổ biến ở nam giới lớn tuổi (> 50 tuổi), chiếm tỷ lệ gần 70% ở những người nhập viện. Sự suy giảm nồng độ testosterone trong huyết thanh liên quan đến tuổi tác, tăng lượng mỡ (kết quả là làm tăng nồng độ leptin trong huyết thanh và tăng quá trình aromat hóa androgen thành estrogen) và tăng nồng độ SHBG trong huyết thanh dẫn đến giảm nồng độ testosterone tự do, tất cả đều góp phần vào mức tăng estrogen tương đối ở đàn ông lớn tuổi. Đàn ông lớn tuổi có thể mắc nhiều vấn đề y tế (bao gồm béo phì, đái tháo đường type 2 và chứng ngưng thở khi ngủ) và thường dùng nhiều loại thuốc, tất cả đều có thể góp phần gây ra chứng suy sinh dục và sự phát triển của chứng vú to ở nam giới.

Vú to ở nam giới do nuôi ăn lại

Đói và giảm cân đáng kể gây suy sinh dục thứ phát; khi trở lại chế độ ăn uống bình thường có thể dẫn đến ‘dậy thì lần thứ hai’ với sự mất cân bằng thoáng qua trong việc tiết estrogen và androgen, gây ra chứng vú to thoáng qua. Hiệu ứng này lần đầu tiên được nhìn thấy sau thế chiến thứ hai khi nhiều tù nhân chiến tranh phát triển chứng vú to ở nam giới sau khi tiếp tục chế độ ăn uống bình thường.

Type vú to ở nam giới này cũng có thể thấy ở những người tị nạn và các nhóm dân số nghèo khó (chẳng hạn như người Haiti nhập cư vào Hoa Kỳ vào đầu những năm 1980) và trong quá trình ăn kiêng trị liệu. Cũng giống như ở tuổi dậy thì, chứng vú to ở nam giới liên quan đến hội chứng cho ăn lại chỉ thoáng qua và tự khỏi ở hầu hết nam giới trong vòng 1–2 năm sau khi tiếp tục chế độ ăn uống bình thường. Vai trò của leptin trong chứng vú to nam giới liên quan đến nuôi dưỡng lại vẫn chưa được khám phá.

Suy thận và lọc máu

Chứng vú to ở nam giới thường phát triển ở nam giới mắc bệnh thận mãn tính sau khi họ bắt đầu lọc máu. Chứng vú to ở người chạy thận có thể là do quá trình ‘cho ăn lại’ ở những bệnh nhân suy thận mạn tính và suy dinh dưỡng khi họ có thể mở rộng chế độ ăn uống và cảm giác thèm ăn của họ được cải thiện sau khi bắt đầu điều trị lọc máu. Tác dụng này thường thoáng qua và tự hết trong vòng 1-2 năm kể từ khi bắt đầu lọc máu. Nam giới mắc bệnh thận mãn tính thường có lượng testosterone thấp liên quan đến cả việc giảm sản xuất và tăng chuyển hóa testosterone.

Ngoài ra, nồng độ prolactin trong huyết thanh tăng cao thường thấy ở những bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính, do giảm độ thanh thải của thận và tăng sản xuất prolactin. Metoclopramide và các loại thuốc khác thường được sử dụng ở bệnh nhân mắc bệnh thận mãn tính cũng có thể làm tăng mức độ prolactin. Như đã đề cập trước đây, tăng prolactinaemia có thể gây suy sinh dục và thiếu hụt androgen, đồng thời có thể làm thay đổi thụ thể androgen và progesterone ở vú, do đó góp phần vào sự phát triển của chứng vú to ở nam giới.

Xơ gan

Nam giới bị xơ gan do rượu đã tăng nồng độ androstenedione trong huyết thanh (dẫn đến tăng quá trình aromat hóa thành estrone), tăng nồng độ SHBG (kèm theo giảm nồng độ testosterone tự do) và tăng nồng độ progesterone trong huyết thanh, tất cả đều có thể góp phần vào sự phát triển của chứng vú to ở nam giới. Ngoài ra, rượu có tác dụng gây độc trực tiếp lên chức năng của cơ quan sinh dục; thiểu năng sinh dục và teo tinh hoàn thường gặp ở nam giới bị xơ gan do rượu. Tuy nhiên, tỷ lệ mắc chứng vú to ở nam giới có thể không khác biệt ở những người đàn ông mắc bệnh gan so với những người kiểm soát nhập viện phù hợp với lứa tuổi theo một báo cáo; quan sát này cần yêu cầu xác nhận lại.

Cường giáp

Có tới 40% nam giới bị cường giáp có thể phát triển chứng vú to ở nam giới thoáng qua và tự khỏi khi phục hồi trạng thái bình thường của tuyến giáp. Ở những bệnh nhân bị cường giáp, nồng độ SHBG và progesterone trong huyết thanh tăng lên, cũng như tăng quá trình aromat hóa androgen thành estrogen, có thể góp phần gây ra chứng vú to ở nam giới.

Ung thư tuyến tiền liệt

Vì ung thư tuyến tiền liệt là một khối u phụ thuộc vào androgen; cho nên làm thiếu hụt androgen, ức chế thụ thể androgen hoặc sử dụng estrogen là những chiến lược thường được sử dụng để điều trị bệnh này, tất cả đều có thể dẫn đến chứng vú to ở nam giới. Nguy cơ mắc chứng vú to ở nam giới được điều trị bằng estrogen toàn thân (>70%) cao hơn so với những người được điều trị bằng thuốc kháng androgen không steroid như flutamide hoặc bicalutamide (lên đến 50%) hoặc các chất tương tự GnRH (lên đến 25%); nguy cơ thấp nhất là ở những nam giới trải qua phẫu thuật cắt bỏ tinh hoàn hai bên (10%).

HIV

Vú to ở nam giới nhiễm HIV (breast enlargement in men with HIV) có thể là do chứng vú to nam giới (gynaecomastia) hoặc vú to do mỡ ở nam giới (lipomastia ) hoặc do mỡ phì đại toàn thân hoặc loạn dưỡng mỡ liên quan đến HIV). Nhiễm trùng ở mô vú, Kaposi sarcoma, bệnh Paget ở vú và ung thư hạch cũng có thể gây ra chứng vú to hoặc đau ở nam giới nhiễm HIV. Vú to ở nam giới nhiễm HIV thường do nhiều yếu tố; thường có nhiều bệnh đi kèm và nhiều các yếu tố gây nhiễu.

Ví dụ, nhiều nam giới nhiễm HIV mắc bệnh gan đồng thời và một số sử dụng ma túy bất hợp pháp như heroin và cần sa, có thể gây ra chứng vú to ở nam giới. Gần như tất cả các loại thuốc được sử dụng để điều trị HIV như một phần của liệu pháp kháng vi-rút hoạt tính cao đều có liên quan đến chứng vú to ở nam giới, bao gồm các chất ức chế men sao chép ngược nucleoside, chất ức chế men sao chép ngược không phải nucleoside và chất ức chế protease.

Một số nam giới nhiễm HIV và nhiều người trong số những người được điều trị bằng thuốc kháng vi-rút hoạt tính cao, bị suy sinh dục thứ phát. Ngoài ra, nam giới nhiễm HIV có thể bị béo phì hoặc ngưng thở khi ngủ và có thể đang dùng thuốc phiện hoặc ketoconazole, tất cả đều có thể góp phần gây ra chứng vú to ở nam giới. Cuối cùng, liệu pháp kháng vi-rút hiệu quả có liên quan đến việc tăng mức độ các cytokine lưu hành, có thể kích thích aromatase và do đó làm tăng mức độ lưu hành của estrogen và dẫn đến chứng vú to ở nam giới.

3.6. Vú to ở nam giới di truyền

Chứng vú to có tính chất gia đình có thể do khiếm khuyết di truyền dẫn đến bất kỳ tình huống nào trong ba tình huống sau (Hình 6): thứ nhất, giảm sản xuất androgen do suy sinh dục nguyên phát (do khiếm khuyết trong con đường sinh tổng hợp steroid liên quan đến 17-hydroxylase và 3-β-hydroxysteroid dehydrogenase) hoặc suy sinh dục thứ phát (gặp ở bệnh nhân mắc hội chứng Kallmann hoặc suy sinh dục tự phát); thứ hai, thiếu hoạt động của androgen do đột biến gen thụ thể androgen dẫn đến không có hoặc khiếm khuyết thụ thể androgen (nghĩa là hội chứng không nhạy cảm androgen hoàn toàn và một phần) hoặc lặp lại CAG mở rộng trong gen mã hóa thụ thể androgen (dẫn đến teo cơ hành gai – spinobulbar muscular atrophy); thứ ba, tăng sản xuất estrogen nội sinh do tăng hoạt động của aromatase, có thể là kết quả của hội chứng dư thừa aromatase gia đình, hội chứng Peutz–Jeghers và phức hợp Carney.

Hình 6. Chứng vú to nam giới di truyền (hereditary gynaecomastia)

Khiếm khuyết trong sinh tổng hợp steroid

Khiếm khuyết của các enzyme quan trọng trong con đường sinh tổng hợp testosterone dẫn đến giảm sản xuất testosterone và có thể gây ra chứng vú to ở nam giới. Ví dụ, những bệnh nhân bị khiếm khuyết CYP17A1 (mã hóa steroid 17-hydroxylase/17,20-lyase) (OMIM #202110) bị thiếu hoàn toàn việc sản xuất testosterone; do đó, những bệnh nhân nam có kiểu gen có cơ quan sinh dục ngoài giống cái (pseudohermaphroditism) và thường được nuôi dưỡng như những cá thể nữ.

Những bệnh nhân mắc khiếm khuyết này thường được phát hiện lần đầu tiên ở tuổi dậy thì khi họ không có kinh nguyệt (vì họ không có cơ quan sinh dục nữ bên trong). Vì cùng một loại enzyme cũng có trong vỏ thượng thận và cần thiết cho việc sản xuất tiền chất cortisol (17-hydroxyprogesterone), khiếm khuyết CYP17A1 dẫn đến thiếu hụt cortisol, tăng nồng độ hormone vỏ thượng thận và một dạng tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh với nồng độ deoxycorticosterone tăng và hậu quả là tăng huyết áp.

Do đó, các bệnh nhân nam có kiểu gen này (và các bệnh nhân nữ) thường có biểu hiện tăng huyết áp và không bước vào tuổi dậy thì. Đáng chú ý, một rối loạn khác, thiếu hụt enzym oxyoreductase cytochrom P450 (OMIM #613571), cũng có thể biểu hiện dưới dạng thiếu hụt 17,20-lyase đơn độc. Ở những bệnh nhân bị khiếm khuyết 3-β-hydroxysteroid dehydrogenase (OMIM #613890), quá trình tổng hợp tất cả các hormone steroid bị suy giảm.

Do không có khả năng tạo ra testosterone, các bệnh nhân nam có các mức độ kém phát triển và phát triển bộ phận sinh dục ở mức khác nhau và có thể phát triển chứng vú to ở nam giới. Vì không thể tổng hợp được cortisol và aldosterone, hầu hết bệnh nhân xuất hiện sớm với các triệu chứng thiếu hụt cortisol và aldosterone. Chẩn đoán có thể được thiết lập trên cơ sở xét nghiệm kích thích hormone vỏ thượng thận bằng cách đo nồng độ Δ5 steroid 17-hydroxypregnenolone trong huyết thanh.

Suy giảm chức năng sinh dục (hypogonadotropic hypogonadism)

Suy giảm chức năng sinh dục (OMIM #147950) thường lẻ tẻ nhưng có thể mang tính chất gia đình, với nhiều kiểu di truyền khác nhau (liên kết với X, nhiễm sắc thể thường trội hoặc nhiễm sắc thể thường lặn). Bệnh nhân mắc chứng mất khứu giác hoặc giảm vị giác được coi là mắc hội chứng Kallmann. Trong 20 năm qua, một số gen đã được mô tả có liên quan đến thiểu năng tuyến sinh dục, bao gồm KAL1 (dạng liên kết X cổ điển của hội chứng Kallmann), FGFR1 (mã hóa thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi 1 và còn được gọi là KAL2), KISS1 ( mã hóa Kisspeptin), KISS1R (mã hóa thụ thể Kisspeptin), GnRH1 (mã hóa thụ thể GnRH1), PROK2 (mã hóa prokineticin 2 và còn được gọi là KAL4) và PROKR2 (mã hóa thụ thể prokineticin 2 và còn được gọi là KAL3) .

Các nguyên nhân di truyền khác của suy sinh dục thứ phát ở nam giới bao gồm đột biến gen mã hóa leptin hoặc thụ thể leptin, đột biến ở tiểu đơn vị β của LH hoặc hormone kích thích nang trứng (FSH) và hội chứng Prader–Willi. Sự hiện diện của sự thiếu hụt testosterone trong tất cả các hội chứng này có thể dẫn đến chứng vú to ở nam giới. Các bé trai và nam giới bị suy sinh dục do suy sinh dục có thể được điều trị bằng testosterone để thúc đẩy quá trình nam hóa, hoặc bằng hCG (hoặc LH) và gonadotropin mãn kinh ở người (hoặc FSH) hoặc GnRH dạng xung thông qua một máy bơm nhỏ (không được FDA chấp thuận) để kích thích sinh tinh.

Hội chứng không nhạy cảm androgen

Các thụ thể androgen bị khiếm khuyết dẫn đến hội chứng không nhạy cảm với androgen, đây là một rối loạn liên kết với nhiễm sắc thể X. Ở những bệnh nhân mắc hội chứng không nhạy cảm hoàn toàn với androgen (còn được gọi là hội chứng nữ hóa tinh hoàn), các thụ thể androgen không hoạt động hoặc vắng mặt dẫn đến thiếu hoàn toàn hoạt động của androgen và tạo ra kiểu hình nữ bên ngoài mặc dù nồng độ testosterone trong huyết thanh tăng. Bệnh nhân hoàn toàn không có lông mu và lông nách, đồng thời ngực phát triển (tức là chứng vú to ở nam giới) do quá trình chuyển đổi testosterone thành estrogen ở các mô ngoại vi.

Ở những bệnh nhân mắc hội chứng không nhạy cảm một phần với androgen, các khiếm khuyết ít nghiêm trọng hơn ở thụ thể androgen dẫn đến hoạt động của androgen thay đổi với kiểu hình lâm sàng thay đổi (mức độ nam hóa thay đổi, có thể xuất hiện ở bệnh nhân có cơ quan sinh dục không rõ ràng khi sinh, hoặc một phụ nữ rậm lông với âm vật to, hoặc một cá nhân nam bị suy yếu với chứng vú to thay đổi). Ở những bệnh nhân bị teo cơ hành gai, CAG trinucleotide mở rộng lặp lại ở exon 1 của gen mã hóa thụ thể androgen dẫn đến giảm hoạt động phiên mã của thụ thể androgen, dẫn đến mất nhạy cảm một phần androgen và gây ra chứng vú to. Hội chứng dư thừa aromatase (OMIM #139300) là một rối loạn gen trội nhiễm sắc thể thường hiếm gặp, là kết quả của sự biểu hiện quá mức của gen aromatase (CYP19A1, nằm trên nhiễm sắc thể 15q21.2).

Hội chứng này được đặc trưng bởi chứng vú to trước tuổi dậy thì hoặc quanh tuổi dậy thì, thiểu năng sinh dục trung ương, tuổi xương cao (ở bé trai), nhưng tầm vóc thấp ở nam giới trưởng thành do đầu xương dài đóng sớm. Bệnh nhân nữ thường không có triệu chứng, mặc dù chứng vú to và tầm vóc ngắn đôi khi được báo cáo. Hội chứng dư thừa aromatase gây ra bởi sự sao chép liên quan đến CYP19A1, và cũng do sự sắp xếp lại với các gen lân cận, thay thế các gen khởi động của các gen khác (được biểu hiện ở nhiều mô khác) trước vùng mã hóa của CYP19A1, dẫn đến biểu hiện cấu thành của gen khảm này trong nhiều cơ quan. Tuy nhiên, các cơ chế này không giải thích được tất cả các trường hợp hội chứng dư thừa aromatase và các khiếm khuyết khác, hiện chưa được biết và vẫn chưa được làm sáng tỏ.

Hội chứng Peutz–Jeghers là một rối loạn nhiễm sắc thể trội được đặc trưng bởi polyp mô thừa đường ruột và sắc tố da niêm mạc. Các bé trai trước tuổi dậy thì mắc hội chứng Peutz–Jeghers có tuổi xương cao và chứng vú to ở nam giới, có liên quan đến các tổn thương tế bào Sertoli. Các đột biến bất hoạt trong STK11 được thấy ở những bệnh nhân mắc hội chứng Peutz–Jeghers. STK11 mã hóa serine/threonine-protein kinase STK11 (còn được gọi là kinase B1 ở gan), một chất ức chế khối u tương tác với protein p53 và AMPK để ức chế biểu hiện aromatase thông qua con đường nhiều bước.

Trong hội chứng Peutz–Jeghers, mất tính dị hợp tử của STK11 dẫn đến tăng biểu hiện aromatase trong các tế bào Sertoli của tinh hoàn và trong mô vú, dẫn đến tăng quá trình aromat hóa androgen thành estrogen và do đó gây ra chứng vú to. Các tổn thương tế bào Sertoli hầu hết là lành tính và việc điều trị bằng thuốc ức chế aromatase có ích cho chứng vú to ở nam giới. Phức hợp Carney là một rối loạn nhiễm sắc thể trội được đặc trưng bởi các bất thường về sắc tố da (chẳng hạn như nốt ruồi xanh và nốt ruồi sắc tố), khối u nội tiết hoặc hoạt động quá mức của các cơ quan nội tiết và khối u không phải nội tiết (ví dụ: các u nhầy và schwannoma ở tâm nhĩ, vú và da). Các khối u tế bào Sertoli vôi hóa tế bào lớn được thấy ở tất cả nam giới trưởng thành mắc phức hợp Carney và có thể xuất hiện ở 1/3 số bé trai mắc phức hợp Carney (trong thập kỷ đầu tiên của cuộc đời).

Những khối u này thường đa tâm (multicentric) và hai bên (bilateral); ngoại trừ một trường hợp ác tính được báo cáo, những khối u này là lành tính. Tăng biểu hiện aromatase trong những khối u này thường gây ra chứng vú to ở nam giới trước tuổi dậy thì hoặc ở tuổi dậy thì. Các khối u tế bào Sertoli vôi hóa tế bào lớn có thể làm tắc nghẽn ống sinh tinh, dẫn đến thiểu tinh và vô sinh. Các khối u nội tiết khác được thấy trong phức hợp Carney bao gồm hội chứng Cushing do bệnh u thượng thận dạng nốt sắc tố nguyên phát (với sự gia tăng bài tiết cortisol trong nước tiểu khi sử dụng dexamethasone trong xét nghiệm Liddle), bệnh to cực chi (do khối u tuyến yên tiết hormone tăng trưởng), nhân và ung thư tuyến giáp. Đột biến điểm hoặc xóa gen ức chế khối u PRKAR1A có thể được phát hiện ở 70% bệnh nhân mắc phức hợp Carney. Như trong hội chứng Peutz–Jeghers, điều trị bằng thuốc ức chế aromatase có thể làm giảm sản xuất estrogen và thu nhỏ mô vú phì đại của bệnh nhân mắc phức hợp Carney.

3.7. Vú to ở nam giới do thuốc

Thuốc theo toa và thực phẩm chức năng có thể là một nguyên nhân quan trọng, có khả năng đảo ngược của chứng vú to ở nam giới mới khởi phát. Do đó, nên lấy thông tin chi tiết về tất cả các loại thuốc theo toa và thực phẩm chức năng từ tất cả các bệnh nhân mắc chứng vú to ở nam giới. Trong khi một số loại thuốc (ví dụ, estrogen và thuốc kháng androgen như spironolactone) được biết là gây ra chứng vú to ở nam giới, thì bằng chứng liên kết các loại thuốc khác với chứng vú to ở nam giới chỉ là giai thoại và có thể chỉ là ngẫu nhiên. Hình 7 phác thảo (các) cơ chế có thể gây vú to ở nam giới do thuốc.

Hình 7. Cơ chế của chứng vú to nam giới do thuốc

Hình 8. Hình ảnh CT minh họa ung thư vú nam giới

4. Ung thư vú ở nam

Ung thư vú không phổ biến ở nam giới. Ngoại trừ hội chứng Klinefelter đáng chú ý, chứng vú to ở nam giới không làm tăng nguy cơ ung thư vú. Đàn ông có đột biến BRCA2 di truyền có nguy cơ mắc ung thư vú cao gấp 100 lần. Nam giới có đột biến CHEK2 và PTEN cũng tăng nguy cơ ung thư vú, mặc dù không cao như đột biến BRCA2. Nam giới có tiền sử gia đình mắc bệnh ung thư vú trong họ hàng là nữ giới có nguy cơ mắc ung thư vú cao gấp 2,5 lần. Một khối vú phát triển nhanh, cứng, lệch tâm, không đối xứng, bị loét, co rút hoặc biến dạng núm vú, hoặc cố định vào da hoặc các cấu trúc bên dưới thì có nguy cơ cao là bệnh ác tính và cần được sinh thiết ngay để chẩn đoán (hoặc loại trừ) ung thư.

Đàn ông bị ung thư vú dường như có tiên lượng tương tự như phụ nữ có cùng giai đoạn bệnh tại thời điểm chẩn đoán. Tương tự như phụ nữ bị ung thư vú, điều trị có thể bao gồm phẫu thuật, xạ trị hoặc hóa trị. Chứng vú to ở nam giới phổ biến hơn nhiều so với ung thư vú; nguy cơ phát triển ung thư vú trong đời của một người đàn ông là 0,1%, trong khi khoảng 70% nam giới bị chứng vú to ở một số giai đoạn trong cuộc đời của họ. Sinh thiết vú không nên được thực hiện thường quy ở tất cả nam giới bị phì đại tuyến vú; nó chỉ nên được thực hiện nếu có các đặc điểm lâm sàng đáng lo ngại như đã nêu ở trên (Hình 9).

Hình 9. Thuật toán được đề xuất để đánh giá và điều trị chứng vú cho nam giới.

5. Chẩn đoán chứng vú to nam giới

5.1. Tiền sử và lâm sàng

Mục tiêu của đánh giá lâm sàng bệnh nhân mắc chứng vú to ở nam giới là phân biệt chứng vú to nam giới (gynaecomastia) và vú to do mô mỡ (lipomastia hoặc pseudo-gynaecomastia), loại trừ ung thư vú và xác định nguyên nhân có thể gây ra vú to. Sau khi hoàn thành đánh giá chẩn đoán, khoảng 25% bệnh nhân được phát hiện mắc chứng vú to nam giới ở tuổi dậy thì vô căn và 25% khác mắc chứng vú to nam giới ở tuổi dậy thì cấp tính hoặc dai dẳng.

Hình 10. Phân biệt gynecomastia với pseudogynecomastia và các rối loạn khác bằng cách thăm khám. Bệnh nhân nằm ngửa, hai tay chắp dưới đầu. Người khám sử dụng ngón cái và ngón trỏ tách ra rồi từ từ đưa các ngón tay lại với nhau từ hai bên vú. Ở những bệnh nhân mắc gynecomastia thực sự, có thể cảm nhận được một gò mô cứng hoặc đàn hồi đồng tâm với phức hợp núm vú–quầng vú, trong khi ở những bệnh nhân mắc pseudogynecomastia thì không tìm thấy đĩa mô nào như vậy.

Thuốc có thể chiếm 25%, suy sinh dục nguyên phát 8%, xơ gan hoặc suy dinh dưỡng 10%, u tinh hoàn 3%, suy sinh dục thứ phát 2%, cường giáp 1% và bệnh thận 1%. Để xác định nguyên nhân cơ bản của chứng vú to ở nam giới, cần thu thập bệnh sử chi tiết về thời gian bắt đầu và thời gian vú to, đau hoặc nhạy cảm ở vú, các triệu chứng toàn thân (suy giảm sinh dục và/hoặc bệnh tuyến giáp, gan hoặc thận) và tăng hoặc giảm cân trong vài tháng trước (Hình 11).

Hình 11. Đánh giá chẩn đoán gynaecomastia. 

Việc sử dụng thuốc, bao gồm thực phẩm chức năng và thuốc bổ sung không kê đơn, phải được xác định cụ thể, vì thuốc có thể là nguyên nhân gây ra tới 25% trong tất cả các trường hợp vú to ở nam giới. Bác sĩ lâm sàng điều tra cũng nên tìm kiếm các dấu hiệu có thể có của việc phơi nhiễm nghề nghiệp hoặc tình cờ với estrogen. Đáng chú ý, không có nguyên nhân cơ bản nào được xác định ở nhiều bệnh nhân mắc chứng vú to nam giới.

Có thể phân biệt mô tuyến vú thực sự (gynaecomastia) với vú to mỡ bằng cách so sánh mô dưới quầng vú với mô mỡ dưới da lân cận (chẳng hạn như ở lằn nách trước). Chứng vú to ở nam giới được cảm nhận như mô tuyến cứng, đối xứng bên dưới núm vú. Galactorrhoea (chảy sữa ở vú) không phổ biến ở bệnh nhân mắc chứng vú to nam giới nhưng có thể gặp ở một số nam giới bị khối u tiết prolactin với nồng độ prolactin trong huyết thanh tăng đáng kể.

Khi khám sức khỏe tổng quát, cần lưu ý cẩn thận mức độ nam hóa và sự phát triển sinh dục thứ cấp bên cạnh việc kiểm tra tuyến giáp và tìm kiếm các dấu hiệu của bệnh thận hoặc bệnh gan mãn tính. Nên khám vú cẩn thận để loại trừ vú to do mỡ và ung thư vú, đồng thời đánh giá tình trạng căng tức ngực. Khi kiểm tra cơ quan sinh dục, cần lưu ý số lượng và sự phân bố của lông mu, kích thước và sự phát triển của dương vật, kích thước tinh hoàn hoặc tìm các khối u tinh hoàn.

Hình 12. Biểu hiện lâm sàng của phì đại vú nam giới như một khối mềm, đàn hồi hơi cứng và di động, giống như nốt phía sau quầng vú, đôi khi kết hợp với đau. Da và núm vú bên ngoài còn nguyên vẹn.

Hình 13. Phân độ lâm sàng của chứng vú to nam giới.
Grade I: Vú to nhẹ và không có da thừa
Grade II: Vú to vừa phải và không có da thừa
Grade III: Vú to vừa phải và có da thừa
Grade IV: Vú to đáng kể và có da thừa

Hình 14. Hình ảnh lâm sàng ở các bệnh nhân khác nhau, từ grade 1 đến grade 4. 

5.2. Xét nghiệm

Xét nghiệm có thể không cần thiết ở một cậu bé bị chứng vú to ở tuổi dậy thì hoặc một người đàn ông mắc chứng vú to không có triệu chứng được phát hiện tình cờ khi khám sức khoẻ, nếu bệnh sử và khám sức khoẻ bình thường. Lấy nồng độ testosterone trong huyết thanh buổi sáng (tốt nhất là sinh khả dụng) và LH, xác định nồng độ FSH và prolactin, và xét nghiệm chức năng gan, thận và tuyến giáp định kỳ là hợp lý nếu nghi ngờ rối loạn chức năng trên lâm sàng. Ở những người đàn ông mới khởi phát vú phì đại hoặc đau vú hoặc căng tức, nên đo nồng độ estrogen và hCG trong huyết thanh để loại trừ khối u tiết estrogen, khối u tiết hCG hoặc khối u tế bào mầm.

Hình 15. Diễn giải nồng độ hormone huyết thanh và các khuyến nghị để đánh giá thêm bệnh nhân mắc chứng vú to nam giới. Nếu nồng độ testosterone toàn phần trong huyết thanh thấp, nên đo lượng testosterone tự do hoặc sinh khả dụng hoặc tính lượng testosterone tự do bằng cách sử dụng định luật tác dụng khối lượng. Các chẩn đoán được hiển thị ở dạng in đậm. TSH biểu thị hormone kích thích tuyến giáp và hCG gonadotropin màng đệm ở người.

5.3. Chẩn đoán hình ảnh

Khái quát chung

Chụp quang tuyến vú và siêu âm vú định kỳ không được khuyến cáo trong việc đánh giá chứng vú to ở nam giới vì ung thư vú rất hiếm gặp ở nam giới; những nghiên cứu hình ảnh này chỉ nên được thực hiện nếu nghi ngờ ung thư vú trên lâm sàng. Ở những bệnh nhân được chọn, siêu âm tinh hoàn hoặc chụp CT bụng có thể được thực hiện nếu nghi ngờ có khối tinh hoàn hoặc u tuyến thượng thận do tiền sử, khám thực thể hoặc xét nghiệm.

Chứng vú to nam giới là sự phì đại của mô vú do tăng sinh lành tính của các ống tuyến và mô đệm. Có ba thể phì đại mô vú nam giới đã được mô tả bao gồm dạng nốt (nodular), dạng tủa gai (dendritic) và dạng lan tỏa (diffuse glandular). Mỗi loại đại diện một cách thức và mức độ tăng sinh ống dẫn và mô đệm khác nhau. Dạng nốt và dạng tua gai tương ứng với các giai đoạn tăng sinh sợi tiến triển, trong khi dạng lan tỏa tương ứng với sự tăng sinh biểu mô.

Hình ảnh mô vú nam giới bình thường

Trên xquang, vú nam giới bình thường chỉ là một nốt nhỏ, có khi không thể quan sát thấy mô tuyến (Hình 16 và 17). Trên siêu âm, bình thường mô tuyến vú nam giới có thể xuất hiện dưới dạng một vùng nhỏ giảm âm (Hình 17 và 18). 

Hình 16. Có hai kiểu vú nam giới bình thường trên nhũ ảnh (hình ảnh MLO): (A) Với mô mỡ chiếm ưu thế (f), một số mạch máu (v), mô liên kết sợi (fct) và cơ ngực lớn (pm). (B) Có thể tìm thấy một lượng mô liên kết sợi ở vùng sau quầng vú dưới dạng các dải đậm độ cao, tương ứng đường màu hồng trên (C), không nên nhầm lẫn với chứng vú to ở nam giới. Núm vú (n)

Hình 17. Giải phẫu vú bình thường của nam giới. (A) Hình mammo tư thế đầu chân CC và (B) tư thế chếch trong ngoài MLO cho thấy vú nam giới bình thường bao gồm mỡ dưới da (hình tam giác). Cơ ngực được nhìn thấy ở phía sau (*). (C) Siêu âm cho thấy giải phẫu bình thường bao gồm da và mỡ dưới da (SQ). Cơ ngực (PM), các xương sườn, và cơ liên sườn (ICM) cũng được nhìn thấy.

Hình 18. Vú nam giới bình thường trên siêu âm cho thấy ở phần nông núm vú được thấy như một nốt nhỏ hình bầu dục tăng âm với sự cản âm nhẹ phía sau. Phần sâu hơn là mô tuyến biểu hiện giảm âm, mô tuyến có thể thay đổi từ khoảng 2mm đến khoảng 10mm.

Vú to nam giới dạng nốt (Nodular gynecomastia)

Chứng vú to nam giới dạng nốt xảy ra trong giai đoạn đầu của bệnh. Nó thường tương quan với thời gian có triệu chứng <1 năm. Trên phim chụp nhũ ảnh, nó biểu hiện dưới dạng tăng đậm độ dưới quầng vú dạng nốt hoặc hình quạt. Siêu âm cho thấy một vùng mô giảm âm hình quạt hoặc hình đĩa dưới quầng vú, có thể tăng sinh mạch máu do sự tăng sinh của mô đệm.

Hình 19. Chứng vú to nam giới dạng nốt: Tổn thương xuất hiện dưới dạng một khối đặc phía sau quầng vú với giảm âm đồng nhất và bờ rõ.

Hình 20. Nodular gynecomastia. (A) Tăng đậm độ đồng nhất hình quạt sau quầng vú, tuy nhiên các bờ không rõ ràng; (B) Không có các bờ lồi để có thể xác định nốt.

Hình 21. Vú to nam giới dạng nốt. (A) X-quang vú tư thế CC và (B) tư thế MLO cho thấy tăng đậm độ nốt dưới quầng vú (mũi tên). (C) Siêu âm cho thấy vùng mô giảm âm tương ứng hình đĩa hoặc hình quạt dưới quầng vú (mũi tên). (D) Hình ảnh Doppler năng lượng cho thấy tình trạng tăng sinh mạch máu nhẹ đi kèm.

Vú to nam giới dạng tủa gai (dendritic gynecomastia) / dạng chùm rễ cây (bunch of roots) / dạng ngọn lửa (flame-shaped gynecomastia)

Chứng vú to nam giới dạng tủa gai gặp ở giai đoạn bệnh đã (giai đoạn không hoạt động – quiescent phase) đã xuất hiện từ 1 năm trở lên. Nó thường biểu hiện dưới dạng tăng đậm độ dưới quầng vú hình ngọn lửa (flame-shaped) với phần mở rộng giống như ngón tay tỏa ra ngoài từ núm vú trên hình nhũ ảnh. Trên siêu âm, vú to nam giới dạng tủa gai có thể xuất hiện của một vùng giảm âm ngoằn ngoèo với các hình mở rộng giống như ngón tay ở vùng dưới quầng vú (a serpiginous hypoechoic area with finger-like projections in the subareolar region). Do xơ hóa mô đệm, loại phụ (subtype) này thường không thể thoái lui tự nhiên.

Hình 22. Chứng vú to nam giới dạng tủa gai: Tổn thương xuất hiện dưới dạng một khối hình đa giác, giảm âm, phía sau quầng vú với các nhánh kéo dài vào mô mỡ ngoại vi (A). Tăng sinh mạch máu trung bình được nhìn thấy trên siêu âm Doppler màu (B).

Hình 23. Chứng vú to dạng chùm rễ (dendritic gynecomastia). (A), (B) và (C) Nhũ ảnh tư thế MLO cho thấy mô vú tăng đậm độ dạng ngọn lửa (flame shaped) phía sau quầng vú, mở rộng dạng ngón tay (finger-like extensions).

Hình 24. Chứng vú to nam giới dạng tủa gai – Dendritic gynecomastia. (A-D) Các hình nhũ ảnh tư thế MLO và tư thế CC tương ứng từ 4 bệnh nhân khác nhau cho thấy mật độ dưới quầng vú hình ngọn lửa khác nhau tỏa ra từ núm vú, đặc trưng của chứng vú to nam giới dạng tủa gai.

Hình 25. Siêu âm cho thấy một vùng mô giảm âm hình vòng cung dưới quầng vú với các phần nhô ra giống như ngón tay kéo dài ra ngoài (các mũi tên).

Vú to nam giới dạng lan tỏa (Diffuse gynecomastia)

Chứng vú to nam giới dạng lan tỏa thường được thấy trong bối cảnh điều trị bằng estrogen liều cao hoặc sử dụng hormone ngoại sinh. Trên phim nhũ ảnh, vú tăng đậm độ không đồng nhất, với các thành phần của cả dạng nốt và dạng tủa gai, giống như vú phụ nữ. Siêu âm thấy mô vú tăng thể tích và tăng hồi âm, giống vú phụ nữ.

Hình 26. Vú to nam giới dạng lan tỏa. (A) Phim nhũ ảnh tư thế CC và (B) tư thế MLO cho thấy một vú dày đặc không đồng nhất giống như vú phụ nữ. (C) Siêu âm cho thấy thể tích và độ hồi âm của mô vú tăng (mũi tên).

Hình 27. Vú to nam giới dạng lan tỏa: Mô tuyến phân bố rải rác trong mô mỡ tương tự như mô vú phụ nữ.

Hình 28. Chứng vú to nam giới dạng lan tỏa: Nhũ ảnh tư thế MLO cho thấy vú trái tăng đậm độ lan tỏa, vú phải có hình ảnh bình thường.

Hình 29. Hình ảnh siêu âm của vùng sau quầng vú. (A) Vú nam giới bình thường bao gồm chủ yếu là mỡ dưới da và các dải mô liên kết tăng âm. (B) Trong giai đoạn vú to nam giới dạng nốt biểu hiện như một vùng giảm âm với các bờ không rõ ràng và nó có thể tăng sinh mạch máu. (C) Ở giai đoạn vú to nam giới dạng tủa gai biểu hiện với vùng giảm âm có các phần mở rộng giống như ngón tay và ở các giai đoạn tiến triển hơn mô hoàn toàn tăng âm.

Chụp nhũ ảnh là phương thức hình ảnh ưa thích trong chẩn đoán gynecomastia. Khi các đặc điểm chụp nhũ ảnh cổ điển của chứng vú to ở nam giới được thể hiện, thì không cần thực hiện thêm phương thức chẩn đoán hình ảnh nào nữa. Siêu âm có thể được sử dụng như một phương thức thứ hai bổ sung nếu có lo ngại về một khối bất thường kèm theo.

Mô học

Về mặt mô học, gynecomastia được đặc trưng bởi sự tăng sinh biểu mô nhiều mức độ và thay đổi mô đệm. Có 3 giai đoạn thay đổi tăng sinh được mô tả trong chứng vú to ở nam giới, bao gồm vú to nam giới (florid gynecomastia), vú to mức độ trung bình (intermediate gynecomastia) và vú to ở dạng sợi hoặc không hoạt động (fibrous or inactive gynecomastia). Florid gynecomastiat thường thấy trong vòng 1 năm kể từ khi khởi phát và được đặc trưng bởi tăng sản biểu mô, với mức độ thay đổi cấu ​​trúc khác nhau và thỉnh thoảng phân bào có tơ. Trong giai đoạn này, stroma là tế bào. Khi thời gian trôi qua, những thay đổi biểu mô ít dễ thấy hơn và sự xơ hóa của chất nền chiếm ưu thế.

Hình 30. Về mặt mô học, vú to nam giới được đặc trưng bởi sự hiện diện của các ống dẫn (các mũi tên) được bao quanh bởi mô đệm xơ hóa hoặc phù nề (*). Không có các tiểu thùy (nhuộm hematoxylin và eosin, 10×). (B) Biểu mô ống dẫn sữa có thể cho thấy các vùng tăng sinh vi nhú không điển hình (các mũi tên), đây là một phần của quá trình và không được coi là bất thường (nhuộm hematoxylin và eosin, 20×).

Giả vú to nam giới (Pseudogynecomastia)

Pseudogynecomastia được đặc trưng bởi sự tăng mô mỡ dưới quầng vú mà không làm tăng thành phần mô tuyến vú. Ở những bệnh nhân mắc gynecomastia thực sự, một gò mô mềm đàn hồi dưới quầng vú xuất hiện khi khám lâm sàng, trong khi không có đĩa mô nào như vậy ở pseudogynecomastia. Chụp nhũ ảnh có thể được thực hiện nếu kết quả kiểm tra thể chất là không thuyết phục và sẽ cho thấy mô dưới quầng vú có độ thấu quang do mô mỡ. Siêu âm thường không cần thiết, nhưng nếu được thực hiện do lo ngại về mặt lâm sàng, sẽ cho thấy mô mỡ dưới da bình thường.

Hình 31. Giả vú to nam giới (Pseudogynecomastia): Vú trái gia tăng mô mỡ dưới da, có hình ảnh các dải mô liên kết dày bình thường phía sau vú.

Hình 32. Pseudogynecomastia: Siêu âm cho thấy nhiều thùy mỡ với cấu trúc echo giảm âm đồng nhất. Các tiểu thùy được ngăn cách bởi các nhánh mỏng của mô sợi tăng âm phía sau núm vú. Cái sau còn được coi là một cấu trúc tăng âm hình bầu dục với sự suy giảm âm phía sau vừa phải.

Hình 33. Chứng vú to giả (Pseudogynecomastia). (A) Nhũ ảnh tư thế CC và (B) tư thế MLO cho thấy tăng mô mỡ dưới quầng vú mà không tăng thành phần tuyến. (C) Siêu âm cho thấy mỡ dưới da (SQ) đồng nhất kéo dài từ dưới da đến cơ ngực (PM).

6. Điều trị

6.1. Thay đổi các yếu tố gây bệnh

Ở bệnh nhân nam mắc chứng vú to do mỡ (còn được gọi là pseudogynaecomastia hoặc fatty breasts), giảm cân nên được khuyến cáo. Nếu chiến lược này thất bại hoặc bệnh nhân bị mô mỡ làm phiền thì phẫu thuật thẩm mỹ là một lựa chọn hợp lý. Không cần điều trị ở những bé trai mắc chứng vú to ở tuổi dậy thì không có triệu chứng hoặc ở bệnh nhân mắc chứng vú to nam giới không có triệu chứng từ lâu.

Ở những bệnh nhân mắc chứng vú to nam giới mới khởi phát hoặc đang tiến triển, hoặc có liên quan đến đau hoặc nhạy cảm ở vú, nên tiến hành đánh giá thêm để xác định nguyên nhân có thể gây ra chứng vú to, như được trình bày chi tiết trong phần trước. Nếu nghi ngờ nguyên nhân có thể gây ra chứng vú to ở nam giới (ví dụ: thuốc men, thực phẩm chức năng, phơi nhiễm nghề nghiệp với estrogen hoặc cường giáp), nên ngừng hoặc tránh sử dụng thuốc hoặc các nguồn gây vú to nếu có thể.

Sự cải thiện ở chứng vú to nam giới sau đó thường được thấy trong vòng vài tuần. Nếu chứng vú to ở nam giới không cải thiện sau vài tháng hoặc không thể ngừng phơi nhiễm một cách an toàn, thì có thể thử điều trị nội khoa. Điều trị được chỉ định ở bất kỳ bệnh nhân nam nào có triệu chứng vú to, đau vú, nhạy cảm hoặc mềm, hoặc vì lý do thẩm mỹ (vì vú to có thể gây lo lắng tâm lý đáng kể ở nhiều nam thanh niên).

6.2. Điều trị nội khoa

Vì chứng vú to ở nam giới thường là kết quả của sự mất cân bằng giữa nội tiết tố androgens và estrogen, nên liệu pháp điều trị nội khoa cho chứng vú to ở nam giới dựa trên việc giảm sản xuất estrogen (sử dụng chất ức chế aromatase) hoặc giảm hoạt động estrogen (bằng thuốc kháng estrogen) và/hoặc tăng mức androgens (bằng cách sử dụng androgen toàn thân hoặc tại chỗ). Tuy nhiên, còn thiếu các nghiên cứu tiền cứu được thiết kế tốt về điều trị nội khoa cho chứng vú to ở nam giới và liệu pháp điều trị theo kinh nghiệm thường được sử dụng. Điều trị nội khoa chứng vú to ở nam giới có lẽ sẽ hiệu quả nhất ở những bệnh nhân mới bắt đầu phì đại mô vú (trong vòng 2 năm).

Sau 2 năm, mô đệm chủ yếu trở nên xơ hóa, khiến cho việc điều trị nội khoa phần lớn không hiệu quả ở bệnh nhân mắc chứng vú to nam giới lâu năm. Thuốc kháng estrogen như tamoxifen và raloxifene ngăn chặn hoạt động của estrogen trong mô vú nhưng có thể có tác dụng estrogen chủ vận ở các mô khác (do đó có thuật ngữ điều biến thụ thể estrogen chọn lọc – selective estrogen receptor modulators). Tamoxifen thường được sử dụng như một loại thuốc đầu tay và đã có hiệu quả trong nhiều trường hợp mắc chứng vú to ở nam giới, bao gồm cả nam giới bị ung thư tuyến tiền liệt và các bé trai mắc chứng vú to ở tuổi dậy thì kéo dài.

Tamoxifen liều hàng ngày 10–20 mg được sử dụng từ 3 đến 9 tháng đã cho thấy hiệu quả điều trị chứng vú to ở nam giới lên tới 90%. Nếu chứng vú to ở nam giới tái phát, có thể sử dụng đợt điều trị thứ hai, sau khi loại trừ bất kỳ nguyên nhân thứ phát và/hoặc nguồn phơi nhiễm của vú to tái phát. Raloxifene có hiệu quả trong điều trị chứng vú to ở tuổi dậy thì ở 90% bé trai. Clomiphene chỉ cải thiện chứng vú to ở 42% bé trai mắc chứng vú to nam giới tuổi dậy thì và kém hiệu quả hơn tamoxifen hoặc raloxifene.

Ở những bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt sắp bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng androgen, có thể xem xét điều trị dự phòng bằng tamoxifen để ngăn ngừa sự phát triển của chứng vú to ở nam giới. Các chất ức chế aromatase (chẳng hạn như anastrozole và testolactone) kém hiệu quả hơn thuốc kháng estrogen trong điều trị chứng vú to nam giới ở tuổi dậy thì và ở bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt phát triển chứng vú to nam giới.

Chúng có thể có một vai trò quan trọng ở những bệnh nhân chọn lọc tăng aromatase thành estrogen, như trong hội chứng dư thừa aromatase gia đình, bệnh nhân mắc hội chứng Peutz– Jeghers hoặc phức hợp Carney dư thừa aromatase do khối u tinh hoàn hoặc ở nam giới phát triển vú to trong khi họ đang được điều trị bằng testosterone (hoặc có thể là hCG).

Liệu pháp testosterone thường cải thiện chứng vú to nam giới ở bệnh nhân bị thiểu năng sinh dục. Tuy nhiên, vì testosterone có thể aromat hóa thành estrogen, nên liệu pháp testosterone có thể gây ra chứng vú to ở nam giới (đặc biệt ở nam giới có nồng độ testosterone ở mức giới hạn và ở nam giới mắc bệnh béo phì, mô mỡ là nơi chính của quá trình aromat hóa).

Các androgen nonaromatizable như dihydrotestosterone đã được sử dụng tại chỗ trong điều trị chứng vú to ở nam giới; dihydrotestosterone qua da có hiệu quả ở bệnh nhân mắc chứng vú to nam giới liên quan đến HIV và ở bệnh nhân mắc chứng vú to nam giới vô căn dai dẳng. Tuy nhiên, gel dihydrotestosterone không có sẵn ở Hoa Kỳ.

Xạ trị mô vú đã được thử nghiệm trước đây để điều trị chứng vú to nam giới tuổi dậy thì. Do tăng nguy cơ ung thư vú liên quan đến phơi nhiễm phóng xạ, chiến lược này không được khuyến nghị. Tuy nhiên, xạ trị vú dự phòng đã được sử dụng thành công ở nam giới lớn tuổi (hầu hết > 50 tuổi) bị ung thư tuyến tiền liệt để ngăn ngừa hoặc giảm chứng vú to ở nam giới mới khởi phát hoặc đau và căng tức ngực sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng androgen, nhưng nó kém hiệu quả hơn so với liệu pháp tamoxifen.

Hình 34. Hình minh họa các thuốc thường được sử dụng để điều trị chứng vú to nam giới

6.3. Phẫu thuật

Ở người bệnh mắc chứng vú to nam giới có triệu chứng lâu năm, điều trị nội khoa có thể sẽ không hiệu quả và có thể xem xét phẫu thuật. Phẫu thuật cũng có thể được cân nhắc nếu bệnh nhân không đáp ứng với điều trị nội khoa, không thể chịu đựng hoặc từ chối điều trị, hoặc nếu bệnh nhân thích phẫu thuật vì lý do thẩm mỹ hoặc muốn điều trị chứng vú to nam giới ngay lập tức. Phẫu thuật có thể bao gồm hút mỡ hoặc cắt bỏ mô tuyến vú thông qua vết rạch quanh quầng vú. Một cuộc kiểm tra toàn diện nên được thực hiện trước khi phẫu thuật để loại trừ bất kỳ nguyên nhân cơ bản nào gây chứng vú to ở nam giới và để ngăn ngừa khả năng tái phát sau phẫu thuật.

Nhiều phương pháp phẫu thuật đã được mô tả để điều trị chứng vú to nam giới và có thể được phân loại thành các nhóm sau: (1) kỹ thuật xâm lấn tối thiểu, bao gồm hút mỡ (liposuction), phẫu thuật cắt bỏ vú có hỗ trợ chân không (vacuum-assisted mastectomy) và phẫu thuật cắt bỏ vú nội soi (endoscopic mastectomy); (2) phẫu thuật cắt bỏ vú tiết kiệm da (skin-sparing mastectomy), sử dụng một vết mổ nhỏ duy nhất mà không cắt bỏ da; (3) phẫu thuật cắt bỏ vú kèm theo cắt bỏ da (mastectomy with skin resection); (4) cắt bỏ vú/phẫu thuật cắt bỏ vú đơn giản với mảnh ghép núm vú tự do (breast amputation/simple mastectomy with free nipple graft); và (5) bất kỳ sự kết hợp nào của phương pháp điều trị được mô tả trước đây. 

Hình 35. Thuật toán được đề xuất để quản lý phẫu thuật gynecomastia dựa trên Simon grade. NAC = nipple–areolar complex = phức hợp núm vú–quầng vú. SSPM = skin-sparing mastectomy = phẫu thuật cắt bỏ vú tiết kiệm da. IMF = inframammary fold = đường nếp dưới vú. FNG = free nipple graft = ghép núm vú. MSR = mastectomy with skin resection = phẫu thuật cắt vú với cắt bỏ da.

Hình 36. Vài hình ảnh minh họa phẫu thuật

Hình 37. Hình ảnh trước và sau phẫu thuật ở một số bệnh nhân

7. Tài liệu tham khảo

• Rodríguez Suárez, D. E. Cárdenas Olvera; Mexico City, Mexico city/MX. Gynecomastia: Ending the confusion. ECR 2019 / C-3682. https://dx.doi.org/10.26044/ecr2019/C-3682
• Narula HS, Carlson HE. Gynaecomastia-pathophysiology, diagnosis and treatment. Nat Rev Endocrinol. 2014 Nov;10(11):684-98. doi: 10.1038/nrendo.2014.139. Epub 2014 Aug 12. PMID: 25112235. 
• Cordova, A., Tripoli, M. (2020). Gynecomastia. In: Cordova, A., Innocenti, A., Toia, F., Tripoli, M. (eds) Plastic and Cosmetic Surgery of the Male Breast. Springer, Cham. doi: 10.1007/978-3-030-25502-2_6
• Chau A, Jafarian N, Rosa M. Male Breast: Clinical and Imaging Evaluations of Benign and Malignant Entities with Histologic Correlation. Am J Med. 2016 Aug;129(8):776-91. doi: 10.1016/j.amjmed.2016.01.009. Epub 2016 Feb 1. PMID: 26844632.
• George J, Albach A, Robinson AS, Dixon L 3rd, Nguyen QD. Diagnosis, Prognosis, and Management of Breast Cancer in an 81-Year-Old Male Patient. Cureus. 2020 May 25;12(5):e8277. doi: 10.7759/cureus.8277. PMID: 32601553; PMCID: PMC7317120.
• Braunstein GD. Clinical practice. Gynecomastia. N Engl J Med. 2007 Sep 20;357(12):1229-37. doi: 10.1056/NEJMcp070677. PMID: 17881754.
• Holzmer SW, Lewis PG, Landau MJ, Hill ME. Surgical Management of Gynecomastia: A Comprehensive Review of the Literature. Plast Reconstr Surg Glob Open. 2020 Oct 29;8(10):e3161. doi: 10.1097/GOX.0000000000003161. PMID: 33173677; PMCID: PMC7647635.