1. Giới thiệu

Trong gần bốn thập kỷ, bệnh tim bẩm sinh chỉ có thể được đánh giá di truyền bằng xét nghiệm kiểu hình nhân thông thường (conventional karyotyping), chủ yếu cho thấy các bất thường về số lượng nhiễm sắc thể (ví dụ: trisomy 21) và bằng cách mô tả các tình trạng hội chứng ở trẻ sơ sinh (description of syndromic conditions in infants) mắc bệnh tim bẩm sinh và các dị tật ngoài tim liên quan (ví dụ: hội chứng Holt–Oram, hội chứng DiGeorge). Hơn nữa, mối liên quan của bệnh tim bẩm sinh với các bất thường di truyền đã bị đánh giá thấp và được cho là khoảng 10% đến 15%, với phần lớn các dị tật được cho là do nguyên nhân đa yếu tố (result from multifactorial causes). Sự ra đời nhanh chóng của các công nghệ di truyền mới trong hai thập kỷ qua đã cho phép giải mã bộ gen người và giúp hiểu rõ hơn và phân loại nhiều bất thường. Kỹ thuật microarray đã cho phép đánh giá các biến thể số lượng bản sao siêu hiển vi (submicroscopic copy number variants).

Ngoài microarray, việc sử dụng ngày càng nhiều giải trình tự nhắm mục tiêu (targeted sequencing) thông qua các bản gen tim; và giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (whole exome sequencing) hoặc giải trình tự toàn bộ bộ gen (whole genome sequencing) đã cho thấy mối liên hệ cao hơn giữa bệnh tim bẩm sinh với các bất thường di truyền, theo thứ tự 30% các trường hợp. Trong thập kỷ qua, một số nghiên cứu di truyền đã được thực hiện trên một nhóm lớn trẻ em mắc bệnh tim bẩm sinh đã xác định được một loạt các gen mới chịu trách nhiệm cho các dị tật tim không hội chứng (nonsyndromic cardiac malformations). Những phát hiện này cho phép tinh chỉnh xét nghiệm di truyền (fine-tune genetic testing) với sự hiểu biết tốt hơn về các gen chịu trách nhiệm cho các bất thường về tim, do đó tăng khả năng tư vấn cho bệnh nhân (enhancing patient counseling). Lĩnh vực di truyền tim mạch của con người đang tiến triển với tốc độ nhanh chóng và các xét nghiệm di truyền mới cho các dạng bất thường tim khác nhau thường xuyên được ứng dụng vào y học lâm sàng (clinical medicine). Trong chương này, trước tiên chúng ta sẽ thảo luận về các nguyên tắc của các kỹ thuật di truyền hiện có (currently available genetic techniques) và sau đó mở rộng sang ba nhóm bất thường di truyền chính đó là: (1) dị bội nhiễm sắc thể được phát hiện với xét nghiệm kiểu hình nhân thông thường (chromosomal aneuploidies detected with conventional karyotype); (2) mất đoạn và lặp đoạn được phát hiện trên phân tích microarray (deletions and duplications detected on microarray analysis); và (3) khiếm khuyết gen đơn được phát hiện thông qua các bản gen tim hoặc giải trình tự vùng mã hóa (single-gene defects detected via cardiac panels or exome sequencing).

1.1. Xét nghiệm kiểu hình nhân thông thường và phân tích nhiễm sắc thể (Conventional karyotyping and chromosomal analysis)

Phân tích nhiễm sắc thể (chromosomal analysis) được thực hiện trên các tế bào nuôi cấy (cell cultures) được xử lý để ngăn chặn sự phát triển trong kỳ giữa (arrest growth in the metaphase) khi các nhiễm sắc thể có thể nhìn thấy được. Các kỹ thuật tạo dải đặc biệt (special banding techniques), thường là dải G, được sử dụng để xác định các nhiễm sắc thể riêng lẻ bằng mô hình dải sáng và tối đặc hiệu của chúng (their specific pattern of light and dark bands). Quá trình phân tích được thực hiện dưới kính hiển vi (microscope) và các nhiễm sắc thể được phân thành bảy nhóm, từ A đến G, dựa trên chiều dài và vị trí tâm động của chúng (based on their length and centromere position). Danh pháp (nomenclature) chỉ định cho tâm động là cen (centromere) và cấu trúc đầu mút là ter (telomere). Nhánh ngắn của mỗi nhiễm sắc thể được ký hiệu là p (petit) và nhánh dài là q (queue). Mỗi nhánh được chia thành một số dải và dải phụ (a number of bands and sub-bands).

Kỹ thuật xét nghiệm kiểu hình nhân truyền thống (traditional karyotyping technique) này xác định phần lớn (>75%) các bất thường nhiễm sắc thể có ý nghĩa lâm sàng (clinically significant chromosomal abnormalities) bao gồm trisomy 21, trisomy 18, và trisomy 13, thể tam bội (triploidy) và các thể dị bội (aneuploidies) liên quan đến nhiễm sắc thể giới tính, chẳng hạn như nhiễm sắc thể đơn nhân X (hội chứng Turner) và XXY (hội chứng Klinefelter). Với kính hiển vi quang học (light microscopy), các chuyển đoạn lớn cân bằng hoặc không cân bằng (large balanced or unbalanced translocations) cũng có thể được chẩn đoán ngoài các thể tam nhiễm dạng khảm hiếm gặp (rare mosaic trisomies) và các nhiễm sắc thể bất thường về cấu trúc (structurally abnormal chromosomes). Cũng có thể xác định được hiện tượng mất đoạn nhiễm sắc thể lớn (large chromosomal deletions), >5-10 triệu cặp base [MB]), chẳng hạn như phần lớn mất đoạn 4p- (hội chứng Wolf– Hirschhorn) hoặc mất đoạn 5p- (hội chứng Cri-du-Chat). Các mất đoạn nhỏ (small deletions), được gọi là vi mất đoạn (microdeletion), chẳng hạn như vi mất đoạn 22q11.2 (hội chứng DiGeorge), thường quá nhỏ để có thể xác định bằng phương pháp này. Có thể phát hiện vi mất đoạn bằng cách sử dụng phương pháp lai tại chỗ phát huỳnh quang chọn lọc (FISH, selective fluorescence in situ hybridization) khi các tình trạng như vậy được nghi ngờ (ví dụ: FISH đối với mất đoạn 22q11.2 trong bất thường thân nón) hoặc bằng cách kiểm tra bộ nhiễm sắc thể hoàn chỉnh (examining the complete set of chromosomes) bằng phương pháp lai so sánh hệ gen (CGH, comparative genomic hybridization).

1.2. Kỹ thuật FISH (Kỹ thuật lai tại chỗ phát huỳnh quang chọn lọc)

FISH là một kỹ thuật di truyền tế bào học (cytogenetic technique) sử dụng các đầu dò huỳnh quang đặc hiệu (specific fluorescent probes), được áp dụng để phát hiện và định vị sự hiện diện hay vắng mặt của các vùng DNA đặc hiệu trên nhiễm sắc thể (presence or absence of specific DNA regions on chromosomes). FISH sử dụng một sợi DNA đơn (a single DNA strand), được gọi là mẫu dò, tương ứng với một locus cụ thể và chỉ liên kết với phần bổ sung tương ứng trên nhiễm sắc thể. Chất huỳnh quang với nhiều màu sắc khác nhau (fluorescence with various colors) được sử dụng để cho phép hiển thị dưới kính hiển vi huỳnh quang (fluorescence microscope). FISH có thể được sử dụng trực tiếp trên các tế bào trong quá trình phân chia tế bào (cell division) và thường được áp dụng trước sinh để chẩn đoán nhanh các trisomy. Kỹ thuật FISH được sử dụng để xác định các vi mất đoạn (microdeletions) cũng được thực hiện trực tiếp trên các nhiễm sắc thể kỳ giữa (metaphase chromosomes) với việc bổ sung các mẫu dò FISH. Nói chung, hai mẫu dò được sử dụng. Mẫu dò đầu tiên (màu xanh lá cây) là mẫu dò đối chứng được sử dụng để xác định cả hai bản sao của nhiễm sắc thể mục tiêu (identification of both copies of the target chromosome). Mẫu dò thứ hai (màu đỏ tươi) lai với giải trình tự của vùng quan tâm trên nhiễm sắc thể mục tiêu (hybridizes to the sequence of the region of interest on the target chromosome). Trong trường hợp có hiện tượng mất đoạn, thường xảy ra trên một trong các nhiễm sắc thể được ghép nối (paired chromosomes), thì tín hiệu màu đỏ bị thiếu được ghi nhận, do mẫu dò không thể liên kết với vùng đích trên nhiễm sắc thể. Khi một dị tật tim cụ thể được chẩn đoán ở thai nhi và một thủ thuật xâm lấn được thực hiện, người ta thường cung cấp FISH để kiểm tra vi mất đoạn 22q11.2 ngoài việc tạo xét nghiệm kiểu hình nhân nhiễm sắc thể (chromosome karyotyping).

1.3. Array CGH (Microarray) và CNV

Array CGH (phương pháp lai so sánh hệ gen bằng array, array comparative genomic hybridization) hay microarray, là một kỹ thuật nhạy để so sánh DNA của bệnh nhân (bao gồm tất cả các nhiễm sắc thể) với mẫu DNA đối chứng, để xác định sự khác biệt giữa hai bộ gen. Sự mất cân bằng trong DNA của bệnh nhân, được gọi là CNV (biến thể số lượng bản sao, copy number variant) bao gồm mất (xóa đoạn) và tăng (lặp đoạn) và có thể được xác định bằng kỹ thuật này. Thay vì kiểm tra một mất đoạn, chẳng hạn như với FISH, tất cả các vùng có thể có của nhiễm sắc thể được kiểm tra để tìm mất đoạn và lặp đoạn. Giải thích về các khía cạnh kỹ thuật của CGH nằm ngoài phạm vi của bài này, nhưng điều quan trọng là phải nói rằng CGH phát hiện sự mất cân bằng DNA trong các nhiễm sắc thể (DNA imbalances in chromosomes) trên một kích thước nhất định (ví dụ: ngưỡng cutoff 50 Kb), một trong số đó có thể có ý nghĩa lâm sàng không rõ ràng. Kỹ thuật microarray (microarray techniqu) này đã trở nên phổ biến trong vài năm gần đây mặc dù chi phí cao và những hạn chế của nó. Một số trung tâm cung cấp CGH như một lựa chọn hàng đầu để xét nghiệm di truyền sau khi sinh thiết gai nhau (chorionic villus sampling) chọc ối (amniocentesis), trong khi những trung tâm khác hạn chế sử dụng nó khi nghi ngờ mất cân bằng DNA hoặc như một xét nghiệm cấp hai sau khi phân tích karyotype bình thường (normal karyotype analysis). Một phân tích tổng hợp của Jansen và cộng sự đã chỉ ra rằng đối với dị tật tim thai, CGH đã phát hiện thêm 7% bất thường nhiễm sắc thể (chromosomal abnormalities) sau khi loại trừ lệch bội (aneuploidies) và mất đoạn 22q11.2. Với phát hiện này, việc thảo luận về lựa chọn CGH với bệnh nhân khi chẩn đoán dị tật thai nhi và đặc biệt là bệnh tim bẩm sinh đã trở nên hợp lý. Tính sẵn có và chi phí của CGH cũng nên được đưa vào quyết định này.

1.4. Giải trình tự thế hệ mới, giải trình tự exome và các khiếm khuyết gen đơn (Next-generation sequencing, exome sequencing, and single-gene defects)

Cho đến gần đây, việc tìm kiếm bản đồ di truyền (genetic mapping) cho một khiếm khuyết đơn gen (single-gene defect) chỉ giới hạn ở những gia đình có nhiều anh chị em bị ảnh hưởng với một khiếm khuyết gen đã biết (several siblings affected with a known gene defect). Với sự phát triển nhanh chóng trong xét nghiệm di truyền (genetic testing), đặc biệt là với những tiến bộ trong giải trình tự DNA (DNA sequencing), các khiếm khuyết gen trong nhiều bệnh di truyền lâm sàng (many clinical genetic diseases) đã được xác định và hiện có thể được xét nghiệm trong vòng vài ngày. Kỹ thuật này thường được gọi là giải trình tự thế hệ mới (NGS, next-generation sequencing) hoặc giải trình tự băng thông rộng (massively parallel sequencing) để nhấn mạnh rằng nó mới và nhanh chóng, so với giải trình tự Sanger trước đó (giải trình tự gen thế hệ đầu tiên), cho phép phân tích chỉ một vùng gen cụ thể và tốn nhiều thời gian hơn. Sự ra đời của giải trình tự thế hệ mới NGS có giá cả phải chăng và nhanh chóng đã tạo nên một cuộc cách mạng về di truyền dị tật ở người (revolutionized genetics of human malformations) và đưa đến sự hiểu biết tốt hơn về các con đường của nhiều bệnh (pathways of many diseases). Một số bất thường trước đây được coi là các thực thể riêng biệt hiện đã được phân loại lại thành các nhóm bất thường với các đặc điểm lâm sàng và di truyền chung (common clinical and genetic features). Ví dụ, hội chứng Noonan được coi là một hội chứng di truyền riêng biệt (distinct genetic syndrome), hiện thuộc về một nhóm các hội chứng di truyền được gọi là RASopathies, và bao gồm các khiếm khuyết ở 17 gen. Một nhóm hội chứng di truyền khác hiện được gọi là bệnh lông chuyển (ciliopathies) và có điểm chung là đột biến gen liên quan đến sự phát triển và chức năng của lông mao (common the mutations of genes involved in cilia development and functi). Trong thập kỷ qua, các nghiên cứu di truyền về trẻ em và thai nhi mắc bệnh tim bẩm sinh đã làm sáng tỏ nguyên nhân của bệnh tim bẩm sinh trong nhiều tình trạng bệnh lý.

1.5. Xét nghiệm tiền sản không xâm lấn (Noninvasive prenatal testing)

Xét nghiệm tiền sản không xâm lấn (NIPT, Noninvasive prenatal testing) là một xét nghiệm di truyền được cung cấp như một xét nghiệm sàng lọc trong tam cá nguyệt thứ nhất và thứ hai của thai kỳ đối với trisomy 21, 13 và 18, monosomy X, và các bất thường về nhiễm sắc thể giới tính. Xét nghiệm này dựa trên sự hiện diện của DNA tự do của tế bào thai nhi (cfDNA, cell-free DNA) trong máu của mẹ chủ yếu từ quá trình chết theo chương trình của tế bào nhau thai (from placental cell apoptosis). Quá trình chết theo chương trình của tế bào nhau thai giải phóng vào tuần hoàn mẹ những đoạn DNA nhỏ có thể được phát hiện từ khoảng 4 đến 7 tuần tuổi thai. Người ta ước tính rằng khoảng 2% đến 20% cfDNA lưu hành trong tuần hoàn của mẹ có nguồn gốc từ bào thai. Thời gian bán hủy của cfDNA ngắn và thường không thể phát hiện được trong vòng vài giờ sau khi sinh. Chi tiết về các khía cạnh kỹ thuật của NIPT nằm ngoài phạm vi của cuốn sách này, nhưng các xét nghiệm khác nhau có sẵn trên lâm sàng đều dựa trên việc phân lập và đếm cfDNA bằng các phương pháp giải trình tự. NIPT có hiệu suất rất tốt đối với sàng lọc trisomy 21. Trong các nghiên cứu đã công bố, tỷ lệ phát hiện trisomy 21 là 99% với tỷ lệ dương tính giả là 0.16%. Tỷ lệ phát hiện trisomy 18 là 97% với tỷ lệ dương tính giả là 0.15%. Cho đến nay, NIPT được khuyến nghị như một xét nghiệm sàng lọc cho những người có nguy cơ cao (screening test for high-risk populations). Với tỷ lệ dương tính giả rất nhỏ, việc kết hợp NIPT để sàng lọc trisomy 21 ở những quần thể có nguy cơ cao giúp giảm nhu cầu xét nghiệm xâm lấn (invasive testing) không cần thiết. Gần đây, xét nghiệm mất đoạn 22q11.2 đã được đưa vào NIPT và cho thấy độ nhạy từ 70% đến 75% với độ đặc hiệu là 99.5%. Cần nhấn mạnh rằng NIPT là một xét nghiệm sàng lọc chứ không phải xét nghiệm chẩn đoán (screening test and not a diagnostic test), do đó, cần thận trọng khi sử dụng NIPT trong đánh giá di truyền bệnh tim bẩm sinh. Do mối liên quan tương đối cao giữa bệnh tim bẩm sinh với sự mất cân bằng nhiễm sắc thể (chromosomal imbalance), tầm quan trọng của kết quả NIPT bình thường trong bối cảnh bệnh tim bẩm sinh nên được giải thích cho bệnh nhân và nên khuyến nghị thêm xét nghiệm chẩn đoán xâm lấn. Công nghệ NIPT hiện đang được mở rộng để cho phép sàng lọc các trường hợp xóa và lặp đoạn nhiễm sắc thể (chromosomal deletions and duplications). Các tác giả tin rằng xét nghiệm chẩn đoán xâm lấn (invasive diagnostic testing) sẽ phù hợp hơn trong bối cảnh bệnh tim bẩm sinh do có mối liên quan cao với dị tật di truyền. Tư vấn di truyền không chi phối (nondirective genetic counseling) là rất quan trọng trong môi trường này để cung cấp một danh sách các lựa chọn toàn diện cho gia đình phải đối mặt với chẩn đoán trước sinh về bệnh tim bẩm sinh.

2. Đánh giá siêu âm thai mắc bệnh tim bẩm sinh khi nghi ngờ bệnh di truyền (Sonographic evaluation of the fetus with congenital heart disease in suspecting genetic disease)

Việc phát hiện trước sinh bệnh tim bẩm sinh đòi hỏi phải đánh giá siêu âm chi tiết (detailed ultrasound evaluation), vì bệnh tim bẩm sinh có mối liên quan cao với các dị tật ngoài tim (extracardiac anomalies), dao động từ 30% đến 50% trong một số trường hợp. Việc xác định xem bệnh tim bẩm sinh là đơn độc hay là một phần của hội chứng di truyền là điều cần thiết để tư vấn cho bệnh nhân và để đánh giá tiên lượng lâu dài. Trong một số trường hợp hiếm hoi, bản thân loại bệnh tim bẩm sinh đã cung cấp đủ thông tin về các mối liên quan hoặc khi thiếu thông tin đó, cũng cho phép tư vấn bệnh nhân. Ví dụ, điều này dành cho u cơ vân tim (cardiac rhabdomyomas) và mối liên quan của chúng với phức hợp xơ cứng củ (tuberous sclerosis complex) hoặc sự chuyển vị đại động mạch đơn giản đơn độc là phổ biến. Tuy nhiên, đối với hầu hết các bệnh tim bẩm sinh, có rất nhiều mối liên quan có thể xảy ra và do đó cần phải đánh giá chi tiết thai nhi. Thông thường, bước đầu tiên trong đánh giá siêu âm là tìm kiếm sự hiện diện của các dấu hiệu chỉ điểm gợi ý bất thường thai bổ sung (additional soft markers) và/hoặc dị tật ngoài tim (extracardiac malformations) gợi ý sự hiện diện của một trong số những bất thường nhiễm sắc thể phổ biến có thể được phát hiện bằng xét nghiệm kiểu hình karyotype. Hơn nữa, đánh giá siêu âm chi tiết về thai nhi là điều cần thiết với việc tìm kiếm kỹ lưỡng các dấu hiệu của các hội chứng di truyền liên quan. Điều này chỉ có thể đạt được nếu người kiểm tra nhận thức được các mối liên hệ khác nhau và các khía cạnh kiểu hình của các hội chứng khác nhau. Trong trường hợp karyotype của thai nhi bình thường, nên tiến hành thảo luận về lợi ích của xét nghiệm di truyền bổ sung với bệnh nhân. Các bảng về các mối liên quan khác nhau của bệnh tim bẩm sinh với các bất thường di truyền có sẵn và đã có hướng dẫn quản lý lâm sàng truyền thống trong những trường hợp như vậy. Sự hiện diện của các dấu hiệu kín đáo trên siêu âm (subtle signs on an ultrasound) có thể chỉ điểm cho bác sĩ kiểm tra các mối liên hệ di truyền mà có thể không nhìn thấy rõ ràng nếu không có nó. Tứ chứng Fallot (TOF) là một ví dụ điển hình vì nó có thể xảy ra đơn độc, nhưng cũng thường liên quan đến trisomy 21 và 18, mất đoạn 22q11.2, hội chứng Alagille, hội chứng CHARGE, và các bệnh khác. Một ví dụ khác là sự hiện diện của kênh nhĩ thất (AVSD, atrioventricular septal defect), có liên quan đến trisomy 21 hoặc 18 trong hơn 50% trường hợp, nhưng cũng có thể là một phần của hội chứng đồng dạng (heterotaxy syndrome), hoặc đơn độc hoặc trong bối cảnh rối loạn vận động lông mao nguyên phát (primary ciliary dyskinesia). Kênh nhĩ thất (AVSD) cũng được quan sát thấy trong mất đoạn 22q11.2 và các tình trạng mất đoạn khác, cũng như trong hội chứng CHARGE (13%).

3. Bệnh tim bẩm sinh và các bất thường số lượng nhiễm sắc thể (Congenital heart disease and numerical chromosomal anomalies)

Tần suất bất thường nhiễm sắc thể ở trẻ sơ sinh mắc bệnh tim bẩm sinh được ước tính từ 5% đến 15% từ dữ liệu sau sinh (postnatal data). Trong một nghiên cứu trường hợp có đối chứng dựa trên dân số trên 2102 trẻ sơ sinh còn sống, được xác định chắc chắn bởi các dị tật tim mạch, các bất thường về nhiễm sắc thể được tìm thấy ở 13%. Trong nghiên cứu này, hội chứng Down xảy ra ở 10.4% trẻ sơ sinh bị dị tật tim mạch, với các trisomy khác xảy ra ở dưới 1% trường hợp. Dữ liệu tương tự đã được báo cáo từ ba cơ quan đăng ký lớn về dị tật bẩm sinh, liên quan đến 1.27 triệu ca sinh. Tần suất của các karyotype bất thường ở thai nhi bị dị tật tim cao hơn và đã được báo cáo là nằm trong khoảng 30% đến 40% qua một số nghiên cứu. Tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể cao hơn ở những thai nhi bị dị tật tim, khi so sánh với những thai nhi được sinh ra còn sống, chủ yếu là do tỷ lệ tử vong trước sinh ở những thai nhi bị dị tật tim tăng lên với thể dị bội, ước tính là 30% đối với trisomy 21, 42% đối với trisomy 13, 68% đối với trisomy 18, và 75% đối với hội chứng Turner. Hãy nhớ rằng các nghiên cứu trước đó đã báo cáo nhiều trường hợp mắc bệnh tim bẩm sinh hơn với nhiều bất thường về cấu trúc, điều này có thể làm tăng mối liên hệ di truyền. Không chỉ mối liên quan giữa khuyết tật tim bẩm sinh và bất thường nhiễm sắc thể ở trẻ sơ sinh sống so với bào thai, mà sự phân bố của các bất thường nhiễm sắc thể cũng nghiêng hơn về hội chứng Down ở trẻ sơ sinh, một lần nữa có thể là do tỷ lệ tử vong trước khi sinh cao của trisomy18 và 13 và monosomy X. Một số chẩn đoán tim cụ thể thường liên quan đến bất thường nhiễm sắc thể hơn những chẩn đoán khác. Các nghiên cứu trước khi sinh và sau khi sinh phù hợp với các chẩn đoán tim cụ thể có nhiều khả năng liên quan đến bất thường nhiễm sắc thể. Nói chung, dị tật ở bên phải tim (right side of the heart) thường ít liên quan đến bất thường karyotype. Mặt khác, kênh nhĩ thất (AVSD), thông liên thất quanh màng (VSD) và thông liên nhĩ (ASD), tứ chứng Fallot (TOF), thất phải hai đường ra (DORV), và hội chứng thiểu sản tim trái (HLHS), thường liên quan nhiều hơn đến bất thường nhiễm sắc thể ở thai nhi và trẻ sơ sinh. Bảng 1 liệt kê các chẩn đoán tim cụ thể ở trẻ sơ sinh có dị tật tim mạch không phức tạp (noncomplex cardiovascular defects) từ ba cơ quan đăng ký lớn và tỷ lệ mắc các bất thường số lượng nhiễm sắc thể liên quan.

Bảng 1. Số trẻ sơ sinh có bất thường nhiễm sắc thể được xác định theo loại khuyết tật tim (chỉ các khuyết tật tim mạch không phức tạp).

Phần lớn thai nhi bị dị tật tim và bất thường nhiễm sắc thể có các bất thường ngoài tim liên quan khác, theo thứ tự từ 50% đến 70%. Sự phân bố các bất thường ngoài tim (distribution of extracardiac abnormalities) thường tuân theo mô hình điển hình (typical pattern) được ghi nhận trong mỗi hội chứng nhiễm sắc thể mà không có bất kỳ bất thường đặc hiệu nào chiếm ưu thế (within each chromosomal syndrome with no predominance of any specific abnormality). Ở thai nhi mắc bệnh tim bẩm sinh dường như đơn độc (apparently isolated congenital heart disease), tỷ lệ bất thường nhiễm sắc thể vẫn tăng đáng kể (15-30%) và do đó cần có tư vấn di truyền thích hợp. Khi chẩn đoán bất kỳ sự bất thường nào trong xét nghiệm di truyền được thực hiện ở thai nhi, siêu âm tim được chỉ định để xem xét khả năng liên quan đến dị tật tim. Trong các phần tiếp theo, chúng ta sẽ thảo luận về các dị tật phổ biến hơn được phát hiện có liên quan đến bệnh tim bẩm sinh ở thai nhi.

3.1. Hội chứng Down (Trisomy 21)

3.1.1. Định nghĩa bệnh (Definition of disease)

Hội chứng Down là do sự hiện diện của 3 bản sao nhiễm sắc thể 21. Đây là hiện tượng sai lệch nhiễm sắc thể phổ biến nhất ở người (the most common chromosomal aberration in humans) với tỷ lệ xuất hiện trung bình là 1:500 trong dân số nói chung. Vì 30% thai nhi bị trisomy 21 chết trong tử cung nên tỷ lệ mắc bệnh trong thời kỳ mang thai cao hơn so với sau sinh. Trong 95% trường hợp, trisomy 21 là do sai sót trong quá trình giảm phân của mẹ (maternal meiosis), khiếm khuyết này tăng theo tuổi mẹ, trong khi 5% còn lại là do chuyển vị không cân bằng (unbalanced translocation), không phụ thuộc vào tuổi của cha mẹ và có thể có nguồn gốc thuộc về mẹ hoặc cha (maternal or paternal origin). Những người bị trisomy 21 có các đặc điểm lâm sàng đặc biệt liên quan đến tinh thần ở mức độ khác nhau (mental challenge of variable degree). Các bất thường về cấu trúc và miễn dịch (structural and immunologic anomalies) cũng có thể xuất hiện.

3.1.2. Chẩn đoán di truyền (Genetic diagnosis)

Chẩn đoán di truyền có thể đạt được trước khi sinh trên mẫu mô thai nhi được thu thập (fetal tissue collected) từ chọc ối (amniocentesis), sinh thiết gai nhau (chorionic villous sampling), hoặc lấy mẫu máu thai nhi (fetal blood sampling). Chẩn đoán di truyền đạt được trên karyotyping với kỹ thuật G-banding. Kỹ thuật FISH thường được sử dụng để nhanh chóng xác nhận chẩn đoán. Trisomy 21 cũng có thể nghi ngờ khi sàng lọc NIPT với độ chính xác cao (99%). Trên siêu âm trước khi sinh, sự hiện diện của các bất thường cấu trúc tim và ngoài tim, cũng như các dấu hiệu chỉ điểm (soft markers), rất có thể gợi ý sự hiện diện của trisomy 21 (Bảng 1) (Hình 1 đến 4).

Hình 1: Các dấu hiệu trong tam cá nguyệt thứ nhất của trisomy 21 bao gồm dày độ mờ da gáy (NT, nuchal translucency) (A-mũi tên ngắn); và bất sản hoặc giảm sản xương mũi (NB, nasal bone) (A-mũi tên dài); phù toàn thân (B và C-các mũi tên); bất thường về tim (C-dấu sao), phổ biến nhất là kenh nhĩ thất (AVSD, atrioventricular septal defect); dòng chảy bất thường của tĩnh mạch rốn (UV, umbilical vein) với sự vắng mặt hoặc kết nối bất thường của ống tĩnh mạch (DV, ductus venosus), ở đây nó kết nối với tĩnh mạch chủ dưới (IVC, inferior vena cava) (D-mũi tên); dòng chảy ngược trong DV (E-các mũi tên); và hở van ba lá (F-các mũi tên).

Hình 2: Các bất thường về tim mạch ở thai bị trisomy 21 điển hình bao gồm kênh nhĩ thất (AVSD, atrioventricular septal defect) (A-hình sao); thông liên thất (VSD, ventricular septal defect) (B-mũi tên); van nhĩ thất gắn thẳng hàng với khiếm khuyết tim (C-các mũi tên); động mạch dưới đòn phải lạc chỗ (ARSA, aberrant right subclavian artery) (D-mũi tên), với đường đi của động mạch phía sau khí quản; nốt phản âm dày trong tim (E-mũi tên); đường đi bất thường của tĩnh mạch rốn (UV, umbilical vein) với có hoặc không có kết nối bất thường của ống tĩnh mạch (DV, ductus venosus) (F-mũi tên). Tuyến ức (G-các mũi tên) có thể nhỏ ở thai bị trisomy 21 với tỷ lệ tuyến ức-lồng ngực nhỏ. Tràn dịch màng ngoài tim (H-mũi tên) cũng có thể được tìm thấy ở thai nhi trisomy 21 kết hợp với bất thường tim.

Hình 3: Các thai nhi bị trisomy 21 có thể biểu hiện những bất thường khác nhau bao gồm hệ xương, chẳng hạn như xương đùi ngắn (A); góc xương chậu rộng (B-các mũi tên); bàn tay và ngón tay ngắn kèm vẹo ngón (C); và 11 đôi xương sườn (D). Các bất thường khác đôi khi được tìm thấy bao gồm tắc tá tràng như dấu bóng đôi (E); phù thai (F-các mũi tên), ở đây cho thấy phù da đầu; giãn bể thận (G-các mũi tên); và đôi khi (H) tăng chỉ số đập PI ở động mạch rốn (UA, umbilical artery) với Doppler tử cung bình thường (không hiển thị).

Hình 4: Các dấu hiệu ở sọ và mặt thai nhi trisomy 21 bao gồm không có xương mũi (A-khoanh tròn), lưỡi thè ra với miệng mở (A-mũi tên); dày da trước mũi (B-mũi tên); tật đầu ngắn (C); dãn khoang vách trong suốt (CSP, cavum septi pellucidi) (C-mũi tên); phù da gáy (D-mũi tên), như được thấy trong mặt cắt sagittal hoặc axial. Chứng thiểu sản vùng giữa mặt trong trisomy 21 có liên quan đến hàm trên ngắn (E); và miệng nhỏ, như cá mắt thùng (F). Các đặc điểm trên khuôn mặt của trisomy 21 có thể được nhận dạng trên siêu âm 3D (G); cũng có thể tai nhỏ (H), nhưng không đặc hiệu.

3.1.3. Các đặc điểm của tim (Cardiac findings)

Các dấu hiệu về tim ở thai nhi thể ba nhiễm sắc thể 21 xuất hiện trong hơn 50% trường hợp và bao gồm kênh nhĩ thất, thông liên thất đường vào hoặc quanh màng, TOF, và các bất thường ít phổ biến khác (Ebstein, thất phải hai đường ra, hẹp eo động mạch chủ…) (Hình 2). Ngoài ra, các biến thể/dấu hiệu giải phẫu ở ngực có thể xuất hiện cùng với trisomy 21, bao gồm động mạch dưới đòn phải lạc chỗ (aberrant right subclavian artery), nốt tăng phản âm trong tim (a hyperechogenic intracardiac focus), van nhĩ thất gắn thẳng hàng (linear insertion of the atrioventricular valves), tràn dịch màng ngoài tim (pericardial effusion), hở van ba lá (tricuspid regurgitation), và các bệnh khác. Hình 2 cho thấy các ví dụ về các phát hiện ở tim của một số thai nhi bị trisomy 21.

3.1.4. Các đặc điểm ngoài tim (Extracardiac findings)

Các bất thường cấu trúc (structural anomalies) như hẹp tá tràng hoặc thực quản (duodenal or esophageal atresia) trong trisomy 21 đôi khi được tìm thấy (Hình 3), nhưng ít phổ biến hơn nhiều so với các biến thể giải phẫu (Hình 4). Các dấu hiệu giải phẫu (anatomic markers) liên quan đến trisomy 21 là phổ biến và có thể được nhìn thấy trong một số hệ thống cơ quan, bao gồm bạch huyết (lymphatic), xương (skeletal), não (cerebral), mặt (facial), thận (renal), bụng (abdominal), và nhau/ối (placental/amniotic fluid). Bảng 2 liệt kê các dấu hiệu siêu âm phổ biến liên quan đến thể ba nhiễm sắc thể 21. Phần lớn thai nhi mắc trisomy 21 (>90% trường hợp) có thể được phát hiện trong giai đoạn đầu của thai kỳ bằng xét nghiệm sàng lọc di truyền (genetic screening test) trong ba tháng đầu (Hình 1), bao gồm tuổi mẹ (maternal age), số phép đo độ mờ da gáy (NT, nuchal translucency), và các dấu hiệu sinh hóa (biochemical markers). Khảo sát giải phẫu chi tiết trong tam cá nguyệt đầu tiên cũng có thể cải thiện khả năng phát hiện trisomy 21. Để biết thêm chi tiết, hãy tham khảo cuốn sách của tác giả về siêu âm trong tam cá nguyệt đầu tiên (Abuhamad A, Chaoui R. First trimester ultrasound diagnosis of fetal abnormalities. Lippincott Wilkins; 2017).

Bảng 2. Những bất thường về hình thể ở thai nhi bị trisomy 21 được sắp xếp theo hệ thống cơ quan.

3.2. Hội chứng Edwards (Trisomy 18)

3.2.1. Định nghĩa bệnh (Definition of disease)

Hội chứng Edwards gây ra bởi sự hiện diện của 3 bản sao của nhiễm sắc thể 18. Đây là trisomy nhiễm sắc thể thường đứng thứ hai ở người, xếp thứ hai sau trisomy 21. Trisomy 18 xảy ra trong khoảng 1:4000 ca sinh sống, nhưng tỷ lệ này càng cao trước sinh vì nhiều hơn 60% do thai bị trisomy 18 chết trong tử cung. Cơ chế bệnh sinh di truyền (genetic pathogenesis) là do sự không phân ly giảm phân của mẹ (maternal meiosis nondisjunction) trong hầu hết các trường hợp, trong khi một số trường hợp (5%) có thể là do chuyển đoạn không cân bằng (unbalanced translocations). Hầu hết trẻ sơ sinh bị trisomy 18 đều chết trong vòng vài ngày hoặc vài tuần sau khi sinh, do các bất thường về tim và ngoài tim cũng như chậm phát triển. Một số ít trường hợp sống sót trong vài tháng.

3.2.2. Chẩn đoán di truyền (Genetic diagnosis)

Trisomy 18 chủ yếu được chẩn đoán trước sinh khi xác định kiểu hình nhiễm sắc thể (chromosomal karyotyping), tương tự như trisomy 21. Trisomy 18 cũng có thể được nghi ngờ trên NIPT với độ chính xác cao nhưng cần xác nhận chẩn đoán bằng xét nghiệm xâm lấn. Trên siêu âm, trisomy 18 có thể bị nghi ngờ do sự hiện diện của nhiều bất thường về cấu trúc tim và ngoài tim trong mối liên quan với sự hạn chế tăng trưởng của thai nhi.

3.2.3. Các đặc điểm của tim (Cardiac findings)

Bất thường cấu trúc tim ở thai bị trisomy 18 xuất hiện trong hơn 80% trường hợp và bao gồm các khiếm khuyết vách ngăn (septal defects) với bất thường đường ra (outflow tract anomalies), chẳng hạn như TOF và DORV. Ngoài ra, kênh nhĩ thất (AVSD), bệnh đa lá van của van bán nguyệt (polyvalvular disease of the semilunar valves), hoặc động mạch dưới đòn bên phải lạc chỗ, trong số những bệnh khác, có thể được tìm thấy. Hình 5 đến 7 cho thấy các ví dụ về các phát hiện ở tim và ngoài tim ở một số thai nhi bị trisomy 18.

Hình 5: Các bất thường về tim mạch ở thai bị trisomy 18 không quá điển hình nhưng hầu như luôn bao gồm thông liên thất (A, B); hoặc kết hợp với kênh nhĩ thất hoặc thường gặp hơn với bất thường thân nón (C, D), như thất phải hai đường ra (C) hoặc tứ chứng Fallot (D). Các bất thường mạch máu điển hình khác là sự hiện diện của một động mạch rốn (SUA, single umbilical artery) (E); và các dị thường khác như động mạch dưới đòn phải lạc chỗ (ARSA, aberrant right subclavian artery) (F); hoặc kết nối ống tĩnh mạch bất thường như được tìm thấy trong các thể dị bội khác.

Hình 6: Thai nhi bị trisomy 18 (hội chứng Edwards) có thể xuất hiện trong tam cá nguyệt thứ nhất với nhiều dị tật nghiêm trọng và thường bao gồm thai nhi chậm phát triển (A), thoát vị rốn (A-mũi tên); độ mờ da gáy dày (NT, nuchal translucency) (B-ngôi sao), khe hở trên mặt, được hiển thị ở đây với khe hở hàm trên (B-mũi tên); một động mạch rốn (SUA, single umbilical artery) (C); bất thường tim, chẳng hạn như kênh nhĩ thất (AVSD, atrioventricular septal defect) (D); hoặc các dị tật khác như dị tật thân nón (conotruncal anomalies) (không hiển thị); và bất thường về xương với bất sản xương quay (radial aplasia) (E); hoặc tật nứt đố sống mở (open spina bifida) (F).

Hình 7: Thai nhi trong tam cá nguyệt thứ hai bị trisomy 18 thường có biểu hiện thai nhi chậm phát triển (fetal growth restriction), dị dạng khuôn mặt như (A) với không có xương mũi và khuôn mặt phẳng. Các dấu hiệu não bao gồm hình dạng đầu bất thường, dấu hiệu dâu tây (strawberry sign) với giãn khoang vách trong suốt (CSP, cavum septi pellucidi) (B); các nang đám rối mạch mạc (CPC, choroid plexus cysts) (C-mũi tên); và bể lớn giãn (D-ngôi sao). Bàn tay thường có các ngón chồng lên nhau (overlapping fingers) (E). Các bất thường phổ biến khác bao gồm thoát vị rốn  (omphalocele), tật nứt đốt sống (spina bifida); hoặc thoát vị hoành bẩm sinh (CDH, congenital diaphragmatic hernia) (F).

3.2.4. Các đặc điểm ngoài tim (Extracardiac findings)

Ngoài sự hạn chế tăng trưởng của thai, một số bất thường khác có thể xuất hiện ở trisomy 18 trong các hệ cơ quan như não, mặt, cơ xương, thận, bụng, nhau/dây rốn, và nước ối. Hình 6 và 7 cho thấy một số bất thường liên quan đến thể trisomy 18 và Bảng 3 cung cấp tóm tắt về những bất thường phổ biến nhất được tìm thấy ở trisomy 18.

Bảng 3. Những bất thường về hình thái thể chất ở thai nhi trisomy 18 được sắp xếp theo hệ thống cơ quan

3.3. Hội chứng Patau (Trisomy 13)

3.3.1. Định nghĩa bệnh (Definition of disease)

Hội chứng Patau gây ra bởi sự hiện diện của 3 bản sao của nhiễm sắc thể 13. Đây là thể ba nhiễm sắc thể thường phổ biến thứ ba ở người (the third most common autosomal trisomy in humans). Tỷ lệ xảy ra của nó nằm trong khoảng 1:8000 ca sinh sống, nhưng tỷ lệ này cao hơn nhiều trong thời kỳ mang thai, vì phần lớn thai nhi bị trisomy 13 chết trong tử cung. Nguyên nhân là do sự không phân ly giảm phân của mẹ (maternal meiosis nondisjunction) trong hầu hết các trường hợp (80%), trong khi các trường hợp còn lại (20%) là do chuyển vị không cân bằng (unbalanced translocations). Hầu hết trẻ sơ sinh bị trisomy 13 đều chết trong giai đoạn sơ sinh do có dị tật nghiêm trọng.

3.3.2. Chẩn đoán di truyền (Genetic diagnosis)

Trisomy 13 chủ yếu được chẩn đoán trước sinh khi xác định kiểu hình nhiễm sắc thể (chromosomal karyotyping), tương tự như trisomy 21 và 18. Trisomy 13 cũng có thể bị nghi ngờ trên NIPT nhưng cần xác nhận bằng kỹ thuật xâm lấn kiểm tra chẩn đoán. Trên siêu âm trước khi sinh, có thể nghi ngờ sự hiện diện của trisomy 13 khi có nhiều bất thường về cấu trúc tim và ngoài tim.

3.3.3. Các đặc điểm của tim (Cardiac findings)

Bất thường về cấu trúc tim có ở hơn 50% thai nhi mắc trisomy 13 và bao gồm khiếm khuyết vách ngăn (septal defects), tắc nghẽn đường ra thất trái (left ventricular outflow tract obstruction), hẹp eo động mạch chủ (CoA), hội chứng thiểu sản tim trái (HLHS), một hoặc nhiều ổ tăng tăng âm (single or multiple hyperechogenic foci), nhịp tim nhanh (tachycardia), động mạch dưới đòn phải lạc chỗ (aberrant right subclavian artery), và các bệnh loạn sản đa lá van (polyvalvular dysplastic diseases).

3.3.4. Các đặc điểm ngoài tim (Extracardiac findings)

Ngoài việc thai nhi bị hạn chế tăng trưởng, nhiều cơ quan có thể bị ảnh hưởng, bao gồm các bất thường từ nhẹ đến nặng của hệ thần kinh trung ương, mặt, hệ cơ xương, hệ thận, nhau thai/dây rốn, và nước ối. Hình 8 cho thấy một số bất thường liên quan đến trisomy 13 và Bảng 4 cung cấp tóm tắt về những bất thường phổ biến nhất được tìm thấy ở trisomy 13.

Hình 8: Thai nhi bị trisomy 13 (hội chứng Patau) thường biểu hiện những bất thường nghiêm trọng trong tam cá nguyệt thứ nhất và thứ hai của thai kỳ. Các bất thường điển hình bao gồm tật không phân chia não trước (holoprosencephaly) (A); dày độ mờ da gáy (NT, nuchal translucency) (B-ngôi sao), khe hở trên mặt (facial cleft), thể hiện với khe hở hàm trên (maxillary gap) (B-mũi tên) và tật thừa ngón (C). Các bất thường về tim có thể xuất hiện dưới dạng nhịp tim nhanh (tachycardia) trong tam cá nguyệt thứ nhất và trong tam cá nguyệt thứ hai bao gồm nốt phản âm dày trong tim (ICEF, intracardiac echogenic focus) (D-mũi tên nhỏ), thông liên thất (VSD, ventricular septal defect) (D-mũi tên lớn); tắc nghẽn đường ra thất trái (left ventricular outflow tract) với hẹp eo động mạch chủ (aortic coarctation), hoặc thậm chí hội chứng giảm sản tim trái (hypoplastic left heart syndrome). Bất thường thận bao gồm thận loạn sản tăng âm (hyperechogenic dysplastic kidneys) (E). Dị dạng khuôn mặt (facial dysmorphism) bao gồm các khe hở mặt ở đường giữa (facial median clefts) (F và G); dị tật ở mắt với tật hai mắt gần nhau (hypotelorism) (G), và độc nhãn (cyclopia).

Bảng 4. Những bất thường về thể chất ở thai nhi Trisomy 13 sắp xếp theo hệ cơ quan.

3.4. Hội chứng Turner (Monosomy X)

3.4.1. Định nghĩa bệnh (Definition of disease)

Hội chứng Turner (Monosomy X) được đặc trưng bởi sự mất hoàn toàn hoặc một phần của một trong các nhiễm sắc thể X ở nữ giới. Nó xảy ra với tỷ lệ 1:2000 ca sinh sống và không giống như thể ba nhiễm sắc thể thường (21, 18 và 13), hội chứng Turner không phụ thuộc vào tuổi mẹ. Phần lớn phôi thai và thai nhi mắc hội chứng Turner chết trong tam cá nguyệt thứ nhất hoặc đầu thứ hai do phù (hydrops) và nang bạch huyết lớn (large cystic hygromas). Ở những bào thai sống sót, bất thường ở cổ, tim, và thận, cùng với sự chậm phát triển của thai nhi là phổ biến.

3.4.2. Chẩn đoán di truyền (Genetic diagnosis)

Hội chứng Turner chủ yếu được chẩn đoán trước sinh khi xét nghiệm kiểu hình nhiễm sắc thể (chromosomal karyotyping), tương tự như các trisomy. Hội chứng Turner cũng có thể bị nghi ngờ trên NIPT nhưng cần xác nhận bằng thủ thuật chẩn đoán xâm lấn. Sự hiện diện của một nang bạch huyết ở cổ (cystic hygroma), hoặc cổ dày lên (thickened neck) nên nghi ngờ về hội chứng Turner. Monosomy X hoàn toàn hoặc một phần cũng có thể là một phát hiện bất ngờ trên NIPT hoặc chọc ối ở một thai nhi có vẻ bình thường.

3.4.3. Các đặc điểm của tim (Cardiac findings)

Bất thường cấu trúc tim ở thai nhi mắc hội chứng Turner xuất hiện trong 30% đến 50% trường hợp và bao gồm tắc nghẽn đường ra thất trái (left ventricular outflow tract obstruction) với van động mạch chủ hai mảnh (bicuspid aortic valve), hẹp eo động mạch chủ (CoA), hẹp van động mạch chủ (aortic stenosis), và hội chứng thiểu sản tim trái (HLHS). Bất thường tĩnh mạch cũng có thể có mặt.

3.4.4. Các đặc điểm ngoài tim (Extracardiac findings)

Ngoài cổ dày (thickened neck), có thể phát hiện các rối loạn hệ bạch huyết khác (other lymphatic disturbances), bao gồm phù chân (feet edema), phù dưới da (subcutaneous edema), tràn dịch màng phổi (pleural effusions), cổ trướng (ascites), và các tình trạng khác. Bất thường thận (renal anomalies) là phổ biến. Thai nhi chậm phát triển với các xương dài bị ngắn cũng có thể gặp ở nửa sau của thai kỳ. Các triệu chứng nhẹ được tìm thấy trong các trường hợp thể khảm (46,XX/46,X0). Hình 9 và 10 cho thấy một số bất thường liên quan đến hội chứng Turner và Bảng 5 cung cấp tóm tắt về những bất thường phổ biến nhất trong hội chứng Turner.

Hình 9: Thai nhi mắc hội chứng Turner (monosomy X) có thể xuất hiện trong ba tháng đầu của thai kỳ với độ mờ da gáy dày (NT) (A-mũi tên); nang bạch mạch vùng cổ (cystic hygroma) là điển hình (B-các mũi tên và ngôi sao), và các dấu hiệu khác của rối loạn hệ bạch huyết (lymphatic disturbances), chẳng hạn như tràn dịch màng phổi (C-mũi tên). Các dấu hiệu về tim có thể xuất hiện, điển hình là nhịp tim nhanh (tachycardia) và tâm thất không cân xứng (ventricle disproportion) với thất trái (LV) hẹp so với thất phải (RV), một dấu hiệu của hẹp eo động mạch chủ (aortic coarctation) (D). Dòng chảy bất thường của tĩnh mạch rốn (UV, umbilical vein), không có hoặc kết nối bất thường của ống tĩnh mạch (DV, ductus venosus) cũng được nhìn thấy (E); hình ảnh cho thấy DV đang kết nối với tĩnh mạch chủ dưới (IVC, inferior vena cava). Thận bất thường cũng được thấy trong hội chứng Turner, ở đây là thận móng ngựa (horseshoe kidneys) (F-các mũi tên). Sp, cột sống.

Hình 10: Thai nhi mắc hội chứng Turner (monosomy X) có thể xuất hiện trong tam cá nguyệt thứ hai ở thai giới tính nữ với rối loạn hệ bạch huyết (lymphatic disturbances), chẳng hạn như nếp gấp da gáy dày lên (thickened nuchal fold) (A); dày da trước mũi (prenasal skin thickness) (B-mũi tên); phù mu bàn chân (dorsal foot swelling) (C-mũi tên), và đôi khi tràn dịch màng phổi (không hiển thị). Các bất thường tim điển hình bao gồm tắc nghẽn đường ra thất trái (left ventricular outflow tract obstruction), chẳng hạn như hội chứng thiểu sản tim trái (hypoplastic left heart syndrome) hoặc như được chỉ ra ở đây là hẹp eo động mạch chủ với tâm thất không cân xứng (aortic coarctation with ventricle disproportion) ở mức mặt cắt bốn buồng (D-các mũi tên hai đầu); và eo động mạch chủ hẹp với dấu hiệu gờ nhô (narrow aortic isthmus with a shelf) ở mặt cắt sagittal của cung động mạch chủ trên hình siêu âm thang xám (E-mũi tên) và hình siêu âm Doppler màu (F-mũi tên). LV, thất trái; RV, thất phải.

Bảng 5. Các bất thường về thể chất ở thai monosomy X được sắp xếp theo hệ thống cơ quan

3.5. Thể tam bội (Triploidy)

Trong thể tam bội, có một bộ nhiễm sắc thể đơn bội bổ sung hoàn chỉnh (a complete additional haploid set of chromosomes), dẫn đến 69 nhiễm sắc thể trong mỗi tế bào thay vì 46 nhiễm sắc thể. Bộ đơn bội bổ sung (additional haploid set) có thể có nguồn gốc từ mẹ hoặc cha. Type từ cha được gọi là diandric triploidy và type từ mẹ được gọi là digynic triploidy. Hai loại tam bội này có các đặc điểm khác nhau, thường có thể phân biệt được trên siêu âm. Mô hình điển hình (typical pattern) của thể tam bội từ cha (diandric triploidy) bao gồm sự hiện diện của nhau thai dạng chửa trứng (molar placenta), với thai nhi phát triển bình thường; trong khi ở thể tam bội từ mẹ (digynic triploidy), sự hạn chế tăng trưởng nghiêm trọng được ghi nhận với một nhau thai nhỏ, nhưng không phải nhau thai dạng chửa trứng (severe growth restriction is noted with a small, but not molar, placenta). Những khác biệt về nhau thai này được phản ánh trong hồ sơ sinh hóa (biochemistry profile), với thể tam bội từ cha (diandric triploidy) liên quan đến tăng β-hCG tự do trong huyết thanh mẹ và giảm nhẹ PAPP-A; và thể tam bội từ mẹ (digynic triploidy) liên quan đến giảm đáng kể β-hCG tự do và PAPP-A trong huyết thanh mẹ. Một đặc điểm quan trọng khác trong tam cá nguyệt đầu tiên của thể tam bội là sự hiện diện của chiều dài đầu-mông (CRL, crown-rump length) ngắn đáng kể và sự khác biệt rõ rệt về kích thước giữa chu vi bụng và đầu (abdominal and head circumference), thường là hơn 2 tuần tuổi thai, ngoài ra thường có giãn hố sau (dilated posterior fossa). Sự khác biệt về kích thước giữa đầu và bụng là một dấu hiệu gần như đặc trưng của thể tam bội trên siêu âm. Bất thường ở tim và ngoài tim có thể xuất hiện ở cả hai types thể tam bội, nhưng chúng không đủ đặc hiệu để nghi ngờ chẩn đoán.

4. Bệnh tim bẩm sinh và hội chứng mất đoạn và lặp đoạn nhiễm sắc thể (Congenital heart disease and chromosomal deletion and duplication syndromes)

Một số nghiên cứu đã phân tích việc phát hiện các biến thể số lượng bản sao gây bệnh (pathogenic copy number variants) bằng microarray ở thai nhi có bất thường tim và các bất thường khác. Sự khác biệt về phương pháp giữa các nghiên cứu đã được ghi nhận, vì một số nghiên cứu đã loại trừ thai nhi và trẻ sơ sinh bị lệch bội (aneuploidies) và mất đoạn 22q11.2 khỏi phân tích của họ, trong khi những nghiên cứu khác thì không. Một phân tích tổng hợp (a meta-analysis) về chủ đề này trên 13 ấn phẩm (publications) và 1131 trường hợp, đã phát hiện ra rằng hiệu suất của các biến thể số lượng bản sao (copy number variants) có liên quan về mặt lâm sàng (sau khi loại trừ thể lệch bội và mất đoạn 22q11.2) là 3.4% trong bệnh tim bẩm sinh đơn độc và 9.3% trong bệnh tim bẩm sinh hội chứng, trung bình là 7%. Sự thay đổi tỷ lệ tùy thuộc vào dị tật tim cụ thể (ví dụ: thấp ở hội chứng đồng dạng và cao ở cung động mạch chủ bên phải), nhưng phát hiện này không ảnh hưởng đến quyết định xét nghiệm microarray cho tất cả các trường hợp mang thai mắc bệnh tim bẩm sinh. Trong một nghiên cứu đa trung tâm (a multicenter study) bao gồm 239 thai nhi mắc bệnh tim bẩm sinh đơn độc, 19 thai nhi (7.9%) được phát hiện có biến thể số lượng bản sao gây bệnh và sau khi loại trừ 12 thai nhi bị mất đoạn 22q11.2, tỷ lệ này là 3.1%. Gần đây, một nghiên cứu tiến cứu lớn (a large prospective study) được thực hiện trong hơn 5 năm đã phân tích karyotype và microarray ở 602 thai nhi mắc bệnh tim bẩm sinh. Phát hiện di truyền bất thường được ghi nhận ở 21% thai nhi, có 14.2% kiểu hình karyotype bất thường và 6.6% microarray bất thường. Như đã chỉ ra trong các nghiên cứu trước đây, một nửa số thai nhi có microarray bất thường đã mất/lặp đoạn 22q11.2 và nửa còn lại cho thấy các đặc điểm biến thể số lượng bản sao khác. Hình 11 cho thấy các thai nhi có dị tật về tim và các mất đoạn và lặp đoạn đa dạng được phát hiện bằng phân tích microarray.

Hình 11: Dị tật tim thai với kiểu hình karyotype bình thường (normal karyotype) và không có vi mất đoạn 22q11.2 (microdeletion 22q11.2) vẫn có 2% đến 5% nguy cơ liên quan đến biến thể số lượng bản sao (copy number variant) dưới dạng mất hoặc lặp đoạn (deletion or duplication). Nguy cơ cao hơn nếu phát hiện các dấu hiệu ngoài tim liên quan. Dưới đây là 8 thai nhi có các bất thường về tim khác nhau với các mất và lặp đoạn được phát hiện trên microarray và được liệt kê trên các hình tương ứng (A-H). Các chẩn đoán tim liên quan bao gồm TOF (A); DORV (B); CAT (C); LSVC với CoA (D); kênh nhĩ thất không cân bằng (unbalanced AVSD, unbalanced atrioventricular septal defect) (E); mỏm tim nằm giữa đơn độc (isolated mesocardia) (F); mỏm tim ngằm giữa với CoA (mesocardia with CoA) (G); và teo van động mạch phổi với vách liên thất nguyên vẹn (PA-IVS, pulmonary atresia with intact ventricular septum) (H).

Tóm lại, các tiêu chí đưa vào nghiên cứu ảnh hưởng đến tỷ lệ dương tính của thể dị bội và microarray bất thường. Nhìn chung, 14% thai nhi mắc bệnh tim bẩm sinh bị lệch bội và có tới 7% có thể có bất thường microarray; một nửa trong số này là các mất và lặp đoạn 22q11.2 (22q11.2 deletions or duplications) và nửa còn lại bao gồm các xóa và lặp vi đoạn đa dạng khác (other diverse microdeletions and microduplications). Tỷ lệ này cao hơn ở cả hai nhóm nếu bao gồm các dị tật tim với dị tật ngoài tim, và tỷ lệ bệnh tim bẩm sinh đơn độc là khác nhau với các dị tật tim khác nhau.

4.1. Hội chứng xóa đoạn 22q11.2 (DiGeorge Syndrome)

4.1.1. Định nghĩa bệnh (Definition of disease)

Hội chứng mất đoạn 22q11.2, trước đây còn được gọi là hội chứng DiGeorge, hội chứng velocardiofacial hoặc CATCH 22, là chứng mất đoạn phổ biến nhất ở người và là bất thường nhiễm sắc thể phổ biến thứ hai ở trẻ sơ sinh mắc bệnh tim bẩm sinh (đứng thứ hai sau trisomy 21). Nó có tỷ lệ ước tính là 1:2000 đến 1:4000 ca sinh sống. Hội chứng mất đoạn 22q11.2 là kết quả do sự xóa vùng 11 (deletion in region 11) trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 22 (long arm of chromosome 22). Từ viết tắt CATCH-22 trước đây được sử dụng để mô tả các đặc điểm sau của hội chứng DiGeorge: Cardiac anomalies (Bất thường về tim), Abnormal facies (Bất thường ở mặt), Thymus hypoplasia (Giảm sản tuyến ức), Cleft palate (Khe hở vòm miệng), Hypocalcemia (Hạ canxi máu) và microdeletion on chromosome 22 (mất đoạn nhỏ trên nhiễm sắc thể 22).

Các bất thường về kiểu hình bao gồm bất thường tim (cardiac anomalies), thiểu sản hoặc bất sản tuyến ức (thymus hypoplasia or aplasia), bất thường sọ mặt (craniofacial anomalies), bao gồm các đặc điểm dị dạng trên khuôn mặt (dysmorphic facial features), hở hàm ếch (cleft palate), và khuyết màng hầu-hầu (velopharyngeal insufficiency), và đôi khi dị tật ở thận và xương (renal and skeletal anomalies) (Bảng 6). Rối loạn xương (disorders of the skeleton) có thể ảnh hưởng đến các chi và cột sống (limbs and the spine). Tuy nhiên, các đặc điểm lâm sàng của mất đoạn 22q11.2 rất khác nhau tùy thuộc vào độ tuổi của người bị ảnh hưởng: các bất thường về tim mạch có thể xuất hiện ở 85% trường hợp và chứng hạ canxi máu ở trẻ sơ sinh do thiểu sản tuyến cận giáp (parathyroid hypoplasia) có thể xuất hiện ngay khi sinh, trong khi suy giảm miễn dịch (immunodeficiency), chậm nói (speech delay), rối loạn ăn uống (feeding disorders) có thể xuất hiện ở trẻ sơ sinh. Trẻ em (children), thanh thiếu niên (teenagers), và người lớn (adults) có thể có các mức độ khuyết tật nhận thức thần kinh khác nhau (varying levels of neurocognitive disabilities), với các rối loạn hành vi và tâm thần (behavioral and psychiatric disorders) được báo cáo ở 40% cá nhân. Tư vấn bệnh nhân ở một bào thai bị mất đoạn 22q11.2 được trình bày rõ trong bản thảo của Bassett và cộng sự (Bassett AS, Costain G, Marshall CR. Neuropsychiatric aspects of 22q11.2 deletion syndrome: considerations in the prenatal setting. Prenat Diagn. 2017;37:61-69).

Bảng 6. Những bất thường về thể chất ở thai nhi bị mất đoạn 22q11.2 được sắp xếp theo hệ thống cơ quan.

4.1.2. Chẩn đoán di truyền (Genetic diagnosis)

Chẩn đoán vi mất đoạn (microdeletion) này không thể đạt được trên xét nghiệm kiểu hình karyotype bình thường mà cần kiểm tra di truyền có mục tiêu bằng kỹ thuật FISH hoặc bằng phân tích microarray. Kỹ thuật FISH kiểm tra mất đoạn 22q11.2 phải được yêu cầu cụ thể ngoài việc xét nghiệm kiểu hình karyotype thường quy (routine karyotyping), nhưng FISH chỉ có thể phát hiện tối đa 85% trường hợp; do đó, ngày nay, phân tích microarray được khuyến nghị khi có bất thường về tim. Vùng bị xóa (the deleted region) trong bất thường này bao gồm hơn 40 gen, nhưng một trong những gen này, cụ thể là gen TBX-1, dường như chịu trách nhiệm về tim và một số bất thường liên quan khác. Đột biến điểm (point mutation) trong gen TBX-1 (được phát hiện trên giải trình tự thế hệ mới NGS, next-generation sequencing) có thể giải thích các trường hợp hiếm gặp với nghi ngờ lâm sàng về việc mất đoạn 22q11.2, nhưng có số lượng bản sao bình thường cho vùng liên quan trên nhiễm sắc thể 22 (normal copy numbers for the relevant region on chromosome 22). Ở thai nhi hoặc trẻ sơ sinh bị ảnh hưởng, cha mẹ nên được kiểm tra, trong khoảng 6% trường hợp, cha mẹ bị ảnh hưởng với các dấu hiệu kín đáo (subtle signs) của hội chứng này với nguy cơ di truyền 50% cho con cái trong tương lai (transmission to future offspring). Gần đây, sự gia tăng sử dụng NIPT đã cho thấy độ nhạy khoảng 70% đến 75% trong việc phát hiện mất đoạn 22q11.2 với tỷ lệ dương tính giả (false-positive rate) thấp hơn 1%. Dựa vào mức độ thường gặp của tình trạng mất đoạn 22q11.2 trong dân số nói chung, nên cân nhắc đưa nó vào NIPT khi được thực hiện trong tam cá nguyệt đầu tiên. Tuy nhiên, cần có thêm dữ liệu để đánh giá độ nhạy (sensitivity) và giá trị tiên đoán dương (positive predictive value) của phương pháp này trong dân số có nguy cơ thấp.

4.1.3. Các đặc điểm của tim (Cardiac findings)

Các bất thường về tim được tìm thấy trong hội chứng mất đoạn 22q11.2 chủ yếu bao gồm các bất thường về thân nón (conotruncal anomalies) như cung động mạch chủ bị gián đoạn (interrupted aortic arch), thân chung động mạch (CAT, common arterial trunk), hội chứng không có van động mạch phổi (absent pulmonary valve syndrome), hẹp van động mạch phổi với thông liên thất (pulmonary atresia with VSD), TOF, và thông liên thất phần nón (conoventricular septal defects) (Bảng 6; Hình 12). Sự hiện diện của cung động mạch chủ bên phải (right aortic arch), động mạch dưới đòn phải lạc chỗ (aberrant right subclavian artery), đặc biệt khi kết hợp với bất thường về tim, tuyến ức giảm sản (hypoplastic thymus), hoặc các dị tật ngoài tim khác làm tăng nguy cơ mất đoạn 22q11.2 (Hình 12). Các bất thường về tim khác có thể được tìm thấy nhưng ít hơn 5% trường hợp. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, các bất thường về tim thai như cung động mạch chủ bị gián đoạn (interrupted aortic arch), hội chứng không có van động mạch phổi (absent pulmonary valve syndrome), hoặc sự kết hợp của bất thường thân nón với cung động mạch chủ bên phải (conotruncal anomaly with a right aortic arch) có tỷ lệ mất đoạn 22q11.2 cao nhất.

Hình 12: Sự mất đoạn phổ biến nhất ở người là mất vi đoạn 22q11.2. Các bất thường liên quan đến tim điển hình bao gồm các bất thường thân nón (conotruncal anomalies) với cung động mạch chủ bị gián đoạn (A) hoặc nằm bên phải (B). Một trong những manh mối quan trọng là bất sản hoặc giảm sản của tuyến ức (A và B-ngôi sao). Trong nửa sau của thai kỳ, khoang vách trong suốt (CSP) thường to ra (C-mũi tên). Mặc dù dị dạng khuôn mặt là điển hình ở trẻ sơ sinh bị mất vi đoạn này, các dấu hiệu siêu âm trước khi sinh thường chủ quan và không đặc hiệu, nhưng có thể bao gồm mũi phồng ra hình củ hành (bulbous nose) (D); và mũi hình ống dài thẳng (straight long tubular nose) (E). Đa ối (polyhydramnios) có thể xuất hiện trong tam cá nguyệt thứ ba của thai kỳ (F).

4.1.4. Các đặc điểm ngoài tim (Extracardiac findings)

Một khi bất thường tim được chẩn đoán trước khi sinh, việc kiểm tra thêm về thiểu sản hoặc bất sản tuyến ức của thai nhi sẽ làm tăng nguy cơ liên quan đến hội chứng mất đoạn 22q11.2. Tuyến ức được nhìn thấy ở phía trước, trong mặt phẳng cắt ngang của ngực ngang mức mặt cắt ba mạch máu-khí quản (three-vessel-trachea view). Có thể nghi ngờ bất sản hoặc giảm sản tuyến ức ở mức mặt phẳng này. Lưu ý rằng sự hiện diện của tuyến ức trên siêu âm không loại trừ hội chứng mất đoạn 22q11.2. Các dấu hiệu ngoài tim trong hội chứng mất đoạn 22q11.2 bao gồm các mặt điển hình với mũi nhô ra hình củ hành và mũi hình ống dài (typical facies with bulbous and long tubular nose) (Hình 12), bất thường tai (ear anomalies), đa ối (polyhydramnios), các dấu hiệu về xương bao gồm tật thừa ngón (polydactyly), bàn chân khoèo (club foot), dị tật cột sống (spinal anomalies) như tật nửa đốt sống (hemivertebra) và tật nứt đốt sống (spina bifida), bất thường thận (renal anomalies), và các bệnh khác (others). Gần đây chúng tôi đã báo cáo quan sát thấy khoang vách trong suốt giãn (dilated cavum septi pellucidi), được đánh giá trong khoảng thời gian từ 16 đến 34 tuần, ở thai nhi mắc hội chứng mất 22q11.2 (Hình 12).

4.1.5. Siêu âm chẩn đoán trước sinh (Prenatal ultrasound diagnosis)

Nhiều báo cáo về chẩn đoán siêu âm trước sinh hội chứng mất đoạn 22q11.2 ở thai nhi bị bất thường tim và các dị tật khác đã được công bố. Các báo cáo này nhấn mạnh các khuyết tật tim được tìm thấy và vai trò của việc đánh giá tuyến ức khi nghi ngờ hội chứng xóa 22q11.2. Hai nghiên cứu báo cáo về phổ rộng các dị tật ở thai nhi bị mất đoạn 22q11.2 được phát hiện trên siêu âm và khám nghiệm tử thi. Các nghiên cứu lớn sử dụng microarray ở thai nhi mắc bệnh tim bẩm sinh báo cáo hiệu suất gia tăng lên đến 3% đến 5% của việc phát hiện mất đoạn 22q11.2 trong những điều kiện này. Bảng 6 và Hình 12 tóm tắt các phát hiện cơ bản về tim và ngoài tim trong hội chứng xóa 22q11.2.

4.2. Hội chứng Williams–Beuren (Mất đoạn 7q11.23)

4.2.1. Định nghĩa bệnh (Definition of disease)

Hội chứng Williams–Beuren (WBS), còn được gọi là hội chứng Williams, là một rối loạn đa hệ thống (multisystem disorder) được mô tả bởi các khuôn mặt đặc trưng (characteristic facies), được gọi là vẻ mặt yêu tinh (elfin facies), các bất thường tim (cardiac anomalies), tăng calci máu ở trẻ sơ sinh (infantile hypercalcemia), bất thường xương (skeletal anomalies), bất thường thận (renal anomalies), và bất thường nhận thức kèm theo chậm phát triển trí tuệ (cognitive abnormalities with mental retardation). Nói chung, chẩn đoán đạt được ở các độ tuổi khác nhau trong thời thơ ấu. Chỉ một số ít trường hợp được phát hiện trước sinh (antenatally). Bệnh xảy ra với tỷ lệ mắc từ 1:7500 đến 1:20.000 ca sinh sống. Với việc sử dụng thường xuyên microarray và giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (WES, whole exome sequencing), chẩn đoán hội chứng Williams ngày càng được báo cáo nhiều hơn.

4.2.2. Chẩn đoán di truyền (Genetic diagnosis)

Căn bệnh này gây ra bởi một mất vi đoạn ở nhiễm sắc thể 7q11.23 (microdeletion at chromosome 7q11.23), bao gồm gen đàn hồi (elastin gene), ELN. Điều này có thể được xác nhận bằng kỹ thuật FISH hoặc microarray nhắm mục tiêu hoặc bằng xét nghiệm di truyền phân tử (bảng tim hoặc giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa WES), mô tả mất gen đàn hồi (ELN).

4.2.3. Các đặc điểm của tim (Cardiac findings)

Đặc trưng, trẻ em mắc hội chứng Williams có hẹp trên van động mạch chủ (supravalvular aortic) và hẹp van động mạch phổi (pulmonary stenosis) với hẹp thành mạch ở vùng xa van (narrowing in the vessel wall in the region distal to the valve). Tình trạng này hiếm khi được chẩn đoán trong tam cá nguyệt thứ hai hoặc thứ ba của thai kỳ. Ngoài ra, thường có hẹp eo động mạch chủ (CoA) và đôi khi có hẹp động mạch phổi ngoại biên (peripheral pulmonary stenosis). Một nghiên cứu lớn gần đây bao gồm 7 trường hợp mắc hội chứng Williams và 10 trường hợp bổ sung từ y văn đã báo cáo về bất thường tim chỉ ở 10 trong số 17 (59%) trường hợp, bao gồm thông liên thất (VSD), hẹp eo động mạch chủ (CoA), hẹp động mạch chủ trên van  (supravalvular aortic stenosis), cung động mạch chủ bên phải (right aortic arch), tồn tại tĩnh mạch chủ trên trái (LSVC, persistent left superior vena cava), và nốt phản âm dày trong tim (intracardiac echogenic focus). Theo kinh nghiệm gần đây của chúng tôi với hai trường hợp, chỉ có một trường hợp có phát hiện về tim của một tĩnh mạch chủ trên trái đơn độc (isolated LSVC) (Hình 13).

Hình 13: Hội chứng Williams–Buren, mất đoạn 7q11.23, khá hiếm gặp và không có dấu hiệu siêu âm đặc hiệu trước sinh. Thông thường, thai nhi chậm phát triển đôi khi được tìm thấy với các dấu hiệu liên quan đến tim. Các đặc điểm trên khuôn mặt, thường được ghi nhận sau sinh (khuôn mặt yêu tinh-elfin face), không quá đặc hiệu để cho phép nhận dạng trước sinh trên siêu âm. Thai nhi trong hình này bị hạn chế tăng trưởng, tồn tại tĩnh mạch chủ trên bên trái (LSVC) ở mặt cắt bốn buồng (A) và mặt cắt ba mạch máu-khí quản (B). Chọc ối cho thấy một kiểu hình karyotype bình thường và microarray bất ngờ cho thấy sự mất đoạn 7q11.23. Khi biết chẩn đoán, khuôn mặt trên hình 3D (C) có thể được hiểu là có mũi tròn nhỏ (small round nose) và miệng rộng với môi dưới hếch (wide mouth with an everted lower lip) (mũi tên). Ao, động mạch chủ; LA, tâm nhĩ trái; LV, tâm thất trái; PA, động mạch phổi; RA, tâm nhĩ phải; RV, tâm thất phải; SVC, tĩnh mạch chủ trên.

4.2.4. Các đặc điểm ngoài tim (Extracardiac findings)

Mặc dù phát hiện về tim có thể xuất hiện trước sinh trong 60% trường hợp, nhưng phát hiện chính trên siêu âm dường như là sự chậm phát triển bào thai (fetal growth restriction). Trong nghiên cứu được trích dẫn trước đó (previously cited study), 14 trong số 17 thai nhi (82%) được báo cáo trong y văn (reported in the literature) cho thấy hạn chế tăng trưởng trong tam cá nguyệt thứ hai hoặc thứ ba của thai kỳ, điều quan tâm là xương đùi thường ngắn. Do có liên quan đến gen elastin, vôi hóa tim và ngoài tim (cardiac and extracardiac calcifications) có thể được tìm thấy ở trẻ em bị hội chứng Williams–Buren. Ngay cả khi chẩn đoán trước sinh về hội chứng Williams–Buren đã được biết, chúng tôi cũng thấy khó khăn khi siêu âm chứng minh một cách chắc chắn các đặc điểm trên khuôn mặt của hội chứng này (Hình 13). Ngoại trừ thai chậm tăng trưởng, không có dấu hiệu siêu âm đặc trưng nào khác thường thấy rõ trên siêu âm trước khi sinh.

4.2.5. Siêu âm chẩn đoán trước sinh (Prenatal ultrasound diagnosis)

Hội chứng Williams thường bị bỏ qua ở thai nhi do các phát hiện về tim không đặc trưng và tối thiểu (noncharacteristic and minimal cardiac findings). Các tác giả thường yêu cầu xét nghiệm FISH nhắm mục tiêu cho hội chứng Williams trong các trường hợp tắc nghẽn đường ra thất trái của thai nhi (hẹp eo động mạch chủ, hẹp van động mạch chủ, và hội chứng thiểu sản tim trái) và thường xuyên đưa ra phân tích microarray khi phát hiện bất thường tim. Bất chấp cách tiếp cận này, chúng tôi chỉ chẩn đoán một trường hợp hội chứng Williams duy nhất trước đó trong vài năm, biểu hiện bằng tồn tại tĩnh mạch chủ trên trái (LSVC) và hạn chế tăng trưởng. Cải thiện khả năng phát hiện trước khi sinh có thể đạt được bằng cách sử dụng thường quy phân tích microarray (microarray analysis) hoặc bảng nhắm mục tiêu cho các hội chứng di truyền (targeted panels for genetic syndromes) với các quy trình chẩn đoán xâm lấn (with invasive diagnostic procedures). Phân tích lớn nhất cho đến nay được báo cáo bởi Yuan el al và bao gồm bảy trường hợp được phát hiện bằng cách sử dụng thường xuyên giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (whole exome sequencing) trên thai nhi bị dị tật tim, hạn chế tăng trưởng, và các trường hợp khác.

4.3. Hội chứng mất đoạn 1p36 (Deletion 1p36 Syndrome)

4.3.1. Định nghĩa bệnh (Definition of disease)

Hội chứng đơn nhiễm sắc thể 1p36/mất đoạn 1p36 (monosomy 1p36/1p36 deletion syndrome) hiện được thừa nhận là hội chứng mất đoạn phổ biến thứ hai ở người (thứ hai sau mất đoạn 22q11.2) và là hội chứng mất đoạn cuối phổ biến nhất (most common terminal deletion), với tỷ lệ ước tính là 1:5000 ca sinh sống. Kiểu hình (phenotype) có thể thay đổi nhưng bất thường tim là phổ biến, kết hợp với các bất thường sọ và mặt. Không có sự bất thường đặc hiệu nào liên quan đến hội chứng mất đoạn monosomy 1p36 (monosomy 1p36 deletion syndrome).

4.3.2. Chẩn đoán di truyền (Genetic diagnosis)

Mất đoạn 1p36 là xóa đoạn cuối của nhánh ngắn của nhiễm sắc thể 1 (terminal deletion of the short arm of chromosome 1) và hiện được phát hiện thường xuyên hơn do việc sử dụng phổ biến hơn các công nghệ microarray trong chẩn đoán trước sinh, đặc biệt là khi phát hiện ra các khiếm khuyết tim.

4.3.3. Các đặc điểm của tim (Cardiac findings)

Các bất thường về tim được tìm thấy trong 70% các trường hợp và bao gồm một loạt các dị tật như khuyết tật vách ngăn (septal defects), dị tật van (valvular anomalies), Ebstein, TOF, DORV, CoA, và bệnh cơ tim giãn hoặc bệnh cơ tim xốp (dilative or noncompaction cardiomyopathies). Một số nghiên cứu gần đây đã cho thấy sự phổ biến của Ebstein ở thai nhi bị mất đoạn 1p36 (the common presence of Ebstein anomaly in fetuses with deletion 1p36), và ngược lại, mất đoạn 1p36 thường được báo cáo trong các trường hợp Ebstein (conversely, deletion 1p36 is often reported in Ebstein cases). Lý do cho mối liên kết này có liên quan đến các gen SKI, RERE, và UBE4B đã bị xóa trong quá trình mất đoạn 1p36, đây có thể là các yếu tố căn nguyên gây ra sự bất thường của Ebstein.

4.3.4. Các đặc điểm ngoài tim (Extracardiac findings)

Các bất thường nội sọ (intracerebral anomalies) là những phát hiện phổ biến trong quá trình xóa đoạn 1p36 và đã được báo cáo ở 18 trong số 28 (65%) trường hợp trong một phân tích tổng hợp. Những bất thường nội sọ này bao gồm giãn não thất (ventriculomegaly) là phổ biến nhất, loạn sản thể chai (dysgenesis of the corpus callosum), dị tật phát triển vỏ não (malformations of cortical development), tật đầu nhỏ (microcephaly), và tật đầu ngắn (brachycephaly). Các bất thường trên khuôn mặt (mắt, mũi, trán, tai) được tìm thấy, ngoài ra còn có các dị tật về thận và xương (tay, chân, cột sống).

4.3.5. Siêu âm chẩn đoán trước sinh (Prenatal ultrasound diagnosis)

Trong nhiều năm, hiện tượng mất đoạn 1p36 không xuất hiện trong các loạt ca thai nhi (fetal series), nhưng với việc sử dụng microarray ngày càng nhiều trong bệnh tim bẩm sinh thai nhi, các loạt ca gần đây đã báo cáo các thai nhi bị mất đoạn 1p36, phổ biến nhất là với bất thường Ebstein. Trong một báo cáo về 10 trường hợp trước sinh bị mất đoạn 1p36, 4 trường hợp bị dị tật tim (trong đó có hai trường hợp mắc bệnh Ebstein), một thai nhi bị giãn não thất (ventriculomegaly) và một thai nhi khác bị hạn chế tăng trưởng (fetal growth restriction). Trong một báo cáo khác từ 8 phòng thí nghiệm di truyền ở Pháp (genetic laboratories in France), 10 trường hợp mất đoạn 1p36 đã được tìm thấy trong vòng 5 năm. Không có dạng dị tật đặc hiệu nào được ghi nhận trong loạt bài này, với các phát hiện như độ mờ da gáy dày (thickened NT), não thất giãn (ventriculomegaly), khiếm khuyết tim (cardiac defects), và thụt hàm (retrognathia). Các phát hiện về tim đã được báo cáo ở 4 trong số 10 thai nhi và bao gồm AVSD, CAT, loạn sản van động mạch chủ (dysplastic aortic valve), và tràn dịch màng ngoài tim (pericardial effusion).

5. Bệnh tim bẩm sinh và các rối loạn đơn gen (Congenital heart disease and single-gene disorders)

Với sự phát triển gần đây của các kỹ thuật di truyền tiên tiến (advanced genetic techniques), một số nghiên cứu lớn đã được thực hiện về việc sử dụng các bản gen tim (cardiac gene panels) hoặc giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (whole exome sequencing) ở thai nhi và trẻ sơ sinh mắc bệnh tim bẩm sinh. Hai nhóm có thể được xác định là những người có bất thường về tim thuộc hội chứng và không thuộc hội chứng (those with syndromic and nonsyndromic cardiac abnormalities). Các trường hợp hội chứng thường có các đặc điểm lâm sàng được mô tả rõ ràng (Noonan, Charge, Alagille, Kabuki, và những hội chứng khác), trong khi các tình trạng không phải hội chứng thường liên quan đến các bất thường gen cụ thể mà không có các đặc điểm lâm sàng bổ sung của hội chứng. Trong một số lượng đáng kể bệnh tim bẩm sinh không hội chứng (nonsyndromic congenital heart disease), di truyền gia đình (familial inheritance) được quan sát và rất quan trọng để hiểu rõ hơn về hình thái tim. Các bản gen cho bệnh tim bẩm sinh (gene panels for congenital heart disease), với phạm vi từ 20 đến 100 gen, hiện đang tồn tại và đang được cung cấp tại các trung tâm chẩn đoán trước sinh khác nhau.

Với việc giảm chi phí xét nghiệm di truyền, một số trung tâm hiện đang khuyến nghị thực hiện giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (whole exome sequencing) chỉ trên thai nhi, hoặc trên thai nhi và cha mẹ (trio-exome) khi có bệnh tim bẩm sinh sau khi có một xét nghiệm kiểu hình karyotype và phân tích microarray bình thường. Theo phân tích microarray thông thường, việc tìm kiếm sự hiện diện của các rối loạn đơn gen với giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (whole exome sequencing) có thể được khuyến nghị trong các trường hợp mắc bệnh tim bẩm sinh, với các dấu hiệu siêu âm bổ sung gợi ý các tình trạng hội chứng (syndromic conditions), vì các quan sát sơ bộ đã ghi nhận hiệu suất tăng khoảng 3% đến 5%. Tuy nhiên, các chuyên gia đồng ý rằng có nhiều dấu hiệu điển hình của các tình trạng hội chứng, như được báo cáo trong các tài liệu di truyền và nhi khoa (genetic and pediatric literature), thường không rõ ràng trên siêu âm trong tam cá nguyệt thứ nhất và thứ hai của thai kỳ và do đó hiện đang tranh luận liệu có nên sử dụng giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa hay không trên tất cả các thai nhi có bất thường tim. Việc sử dụng thường xuyên giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa cho tất cả thai nhi mắc bệnh tim bẩm sinh thường sẽ cho thấy các biến thể không rõ ý nghĩa (cái gọi là VOUS), điều này sẽ tạo ra sự lo lắng cho cha mẹ và những thách thức đáng kể trong việc tư vấn trước sinh.

Một số nghiên cứu giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (whole exome sequencing) đã được thực hiện trên bệnh nhi mắc các bệnh tim bẩm sinh bao gồm hàng nghìn mẫu thử nghiệm (several thousands of probands), với mục tiêu chính là phát hiện các biến thể gen gây bệnh tiềm ẩn (potential disease-causing gene variations). Tuy nhiên, các nghiên cứu về vai trò của các bản gen tim (cardiac gene panels) hoặc giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (whole exome sequencing) ở thai nhi mắc bệnh tim bẩm sinh vẫn còn rất ít. Hu và cộng sự đã áp dụng một bản gen gồm 77 gen liên quan đến bệnh tim bẩm sinh ở 44 thai nhi mắc bệnh tim bẩm sinh với kết quả karyotype và microarray bình thường. Trong quần thể nghiên cứu này (in this study population), tỷ lệ phát hiện lần lượt là 13.6% và 2.3% đối với các biến thể gây bệnh và các biến thể có khả năng gây bệnh. Trong nghiên cứu này, hai trong số ba biến thể gây bệnh (pathogenic variants) đã được tìm thấy ở thai nhi mắc bệnh tim bẩm sinh hội chứng (syndromic congenital heart disease), mặc dù không có dấu hiệu nghi ngờ nào khác trên siêu âm trước sinh. Thật thú vị, các tình trạng hàng đầu được phát hiện là hội chứng CHARGE, Kabuki, và Alagille.

Nghiên cứu CODE được công bố gần đây bao gồm 197 trio-exomes (giải trình tự vùng mã hóa của thai nhi và cha và mẹ) của bệnh tim bẩm sinh được thu thập tiến cứu từ 34 trung tâm y học thai nhi (fetal medicine centers) ở Anh và Scotland, sau khi loại trừ các karyotypes và microarrays bất thường. Trong ấn phẩm này, một phân tích tổng hợp của 18 nghiên cứu bổ sung, bao gồm 636 trường hợp thai nhi, cũng được đưa vào. Trong khi các nghiên cứu trước đó cho thấy tỷ lệ rối loạn đơn gen trong bệnh tim bẩm sinh là khoảng 5%, nghiên cứu CODE và phân tích tổng hợp đều báo cáo tỷ lệ mắc bệnh tim bẩm sinh đơn độc là 11%. Tuy nhiên, tỷ lệ rối loạn gen đơn trên giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (whole exome sequencing) trong bệnh tim bẩm sinh có bất thường tim liên quan là khác nhau và lần lượt là 15% và 37% trong nghiên cứu CODE và phân tích tổng hợp các nghiên cứu. Thật thú vị, ở đây một lần nữa hội chứng Kabuki rất phổ biến được tìm thấy cùng với hội chứng CHARGE, hội chứng Noonan, và rối loạn vận động lông mao nguyên phát (primary ciliary dyskinesia).

5.1. Hội chứng CHARGE (CHARGE Syndrome)

5.1.1. Định nghĩa bệnh (Definition of disease)

Hội chứng CHARGE được giới thiệu là từ viết tắt của C (coloboma of iris or retina, tật khuyết mống mắt hoặc võng mạc), H (heart defects, khiếm khuyết tim), A (choanal atresia, hẹp cửa mũi sau), R (growth restriction, hạn chế tăng trưởng), G (genital anomalies, bất thường sinh dục), và E (ear anomalies or deafness, bất thường tai hoặc điếc) và được cho là có liên quan đến các bất thường về kiểu hình (phenotypic abnormalities) cho đến năm 2004, khi nguyên nhân di truyền được xác định là đột biến trong gen CHD7 (gen liên kết protein 7 của chromodomain helicase DNA, the chromodomain helicase DNAbinding protein 7 gene). Phổ lâm sàng (clinical spectrum) của hội chứng này là thay đổi. Các đặc điểm lâm sàng của hẹp cửa mũi sau (choanal atresia) và dị tật tai điển hình (typical ear anomalies) rõ ràng hơn sau sinh và các bất thường về tim có thể không có hoặc khó phát hiện (absent or subtle). Tỷ lệ mắc hội chứng CHARGE được cho là vào khoảng 1:10 000 ca sinh sống. Hầu hết các trường hợp là lẻ tẻ nhưng có thể di truyền trội nhiễm sắc thể thường (autosomal-dominant inheritance) và khảm dòng mầm (germ-line mosaicism).

5.1.2. Chẩn đoán di truyền (Genetic diagnosis)

Ở 90% những người nghi ngờ mắc hội chứng CHARGE, đã tìm thấy đột biến gen CHD7 trên đoạn 8q12.1. Chẩn đoán trước sinh về đột biến gen này không được cung cấp thường xuyên khi chọc ối được thực hiện, trừ khi nó là một phần của bản gen tim.

5.1.3. Các đặc điểm của tim (Cardiac findings)

Bất thường về tim hiện diện ở 75% đến 80% bệnh nhân mắc hội chứng CHARGE hoặc đột biến gen CHD7. Thông thường, TOF hoặc các dị thường đồng thời khác được tìm thấy ở hội chứng CHARGE. Các dị tật tim khác như khuyết tật vách ngăn (septal defects), cung động mạch chủ bên phải (right aortic arch), van hai mảnh (bicuspid valve), LSVC (tồn tại tĩnh mạch chủ trên trái), và các dị tật khác cũng đã được báo cáo. Trong một nghiên cứu đoàn hệ lớn (large cohort) gồm 220 bệnh nhân mắc đột biến gen CHD7 và dị tật tim, khiếm khuyết thân nón động mạch (conotruncal anomalies) hiện diện ở 31%, khiếm khuyết vách ngăn (septal defects) ở 26%, kênh nhĩ thất (AVSD) ở 13%, tắc nghẽn đường ra thất trái (left ventricular outflow tract obstruction) ở 13% và tắc nghẽn đường ra thất phải (right ventricular outflow tract obstruction) trong 9%. Các bất thường cung động mạch chủ (aortic arch anomalies) bao gồm động mạch dưới đòn phải lạc chỗ (aberrant right subclavian artery) và cung động mạch chủ bên phải (right aortic arch) đã được báo cáo ở 14% bệnh nhân mắc hội chứng CHARGE.

5.1.4. Các đặc điểm ngoài tim (Extracardiac findings)

Các bất thường vùng mặt (facial anomalies) như dị dạng khuôn mặt (facial dysmorphism), sứt môi (cleft lip) và hở hàm ếch (cleft palate) có thể được chẩn đoán trước sinh. Chậm tăng trưởng (growth restriction) có thể ở mức độ nhẹ và các dị dạng ở tai (ear malformations) và dị tật sinh dục nam (male genital anomaly) có thể khó phát hiện trước sinh (Hình 14). Dựa trên kinh nghiệm của chúng tôi, việc không thở bằng mũi (absence of breathing through the nose), như thể hiện trên Doppler màu, kết hợp với đa ối (polyhydramnios), gợi ý sự hiện diện của hẹp cửa mũi sau (choanal atresia) ở thai nhi nghi ngờ mắc hội chứng CHARGE (Hình 14). Trong trường hợp này, như thể hiện trong Hình 14, hình dạng bất thường của khu vực sau hốc mắt dẫn đến nghi ngờ có tật khuyết võng mạc (coloboma of the retina) (Hình 14D). Sự vắng mặt của hành khứu giác (olfactory bulbs), được gọi là tật không khứu não (arhinencephaly), được tìm thấy trong hầu hết các trường hợp mắc hội chứng CHARGE, nhưng có thể nghi ngờ sau 26 tuần tuổi thai trên siêu âm hoặc MRI.

Những phát hiện này chỉ có thể thấy trước sinh khi nghi ngờ hội chứng CHARGE và với điều kiện hình ảnh tối ưu (Hình 14). Những bất thường tinh tế của thùy nhộng tiểu não (cerebellar vermis) và hố sau (posterior fossa) cũng được quan sát thấy ở thai nhi mắc hội chứng CHARGE. Trong một nghiên cứu sử dụng phương pháp hình ảnh MRI và báo cáo về các phát hiện ở 26 thai nhi mắc hội chứng CHARGE, tật không khứu não (arhinencephaly), bất sản ống bán khuyên (semicircular canal agenesis), và bất thường hố sau (posterior fossa anomalies), bao gồm thiểu sản thùy nhộng tiểu não (vermian hypoplasia), đã được tìm thấy trong mọi trường hợp. Trong nghiên cứu này, các bất thường về tim xuất hiện ở 25 trong số 26 trường hợp, là dấu hiệu chính để kiểm tra MRI. Trong một nghiên cứu khác báo cáo về 12 trẻ sơ sinh mắc hội chứng CHARGE, hầu hết tất cả đều có dị tật tai ngoài (external ear anomalies), bất sản ống bán khuyên (semicircular canal agenesis), các bất thường cơ quan thị giác (colobomas), nhưng chỉ có 3 trong số 13 trẻ bị hẹp cửa mũi sau (choanal atresia) và 4 trong số 12 trẻ có bất thường tim. Để biết tần suất của các bất thường khác nhau, vui lòng tham khảo các bản thảo bổ sung về chủ đề này (Legendre M, Gonzales M, Goudefroye G, et al. Antenatal spectrum of CHARGE syndrome in 40 fetuses with CHD7 mutations. J Med Genet. 2012;49:698-707. Legendre M, Abadie V, Attié-Bitach T, et al. Phenotype and genotype analysis of a French cohort of 119 patients with CHARGE syndrome. Am J Med Genet. 2017;175:417-430).

Hình 14: Hội chứng CHARGE là một trong những bệnh đơn gen (monogenic diseases) phổ biến nhất với các bất thường về tim. Bất thường về tim có thể không hiện diện, nhưng khi xuất hiện thì không đặc hiệu. Hầu hết các trường hợp đều bị bỏ qua hoặc được phát hiện bằng bản gen tim (cardiac gene panel) hoặc giải trình tự vùng mã hóa (exome sequencing). Tuy nhiên, một số dấu hiệu có thể là manh mối quan trọng cho hội chứng CHARGE. Các hình ảnh phía trên hiển thị các mốc giải phẫu bình thường (normal anatomic landmarks) và các hình ảnh phía dưới hiển thị các bất thường tương ứng ở thai nhi mắc hội chứng CHARGE đã được xác nhận. Sau 26 tuần tuổi thai, rãnh khứu hai bên (bilateral sulcus olfactorius) (A) (các mũi tên) có thể được xác định trong hình ảnh coronal của não, phía trước khoang vách trong suốt (anterior to the cavum septi pellucidi) và những rãnh này có thể không có trong hội chứng CHARGE (B), như một dấu hiệu của tật không khứu não (arhinencephaly). Võng mạc ở phía sau của mắt (retina in the posterior aspect of the eye) có bề mặt nhẵn (C); và trong hội chứng CHARGE, có thể tìm thấy tật khuyết võng mạc (coloboma of the retina) (D-mũi tên). Thai nhi thở được hiển thị trên Doppler màu và cho thấy nước ối chảy qua mũi và miệng bình thường (E); trong khi ở hội chứng CHARGE, Doppler màu cho thấy nước ối chỉ chảy qua miệng (F). Một trong những dấu hiệu điển hình của hội chứng CHARGE là hình dạng bất thường của tai. Tai bình thường được thể hiện trên siêu âm 3D (G); và tai có hình dạng bất thường được thể hiện trong hội chứng CHARGE (H).

5.1.5. Siêu âm chẩn đoán trước sinh (Prenatal ultrasound diagnosis)

Chẩn đoán trước sinh hội chứng CHARGE không phổ biến và chủ yếu được thực hiện trong ba tháng cuối của thai kỳ. Hầu hết các trường hợp mắc hội chứng CHARGE vẫn bị bỏ sót trước sinh, mặc dù thực tế rằng hội chứng CHARGE là một trong những khiếm khuyết gen đơn lẻ (single-gene defects) phổ biến nhất được báo cáo trong nhiều nghiên cứu gần đây trong giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (whole exome sequencing) hoặc bản gen trong các dị tật tim (gene panel in cardiac anomalies). Theo kinh nghiệm của chúng tôi, chúng tôi xem xét kiểm tra đột biến gen CHD7 khi bất thường tim được chẩn đoán có liên quan đến bất thường khuôn mặt hoặc niệu sinh dục (facial or urogenital anomalies). Ở những thai nhi có bất thường tim, chúng tôi xem xét kỹ các dị tật trên khuôn mặt, bao gồm thở bằng mũi (nasal breathing), khe hở trên mặt (facial clefts), dị tật ở mắt (eye anomalies), chẳng hạn như tật khuyết võng mạc (coloboma of the retina), và dị tật ở tai (ear anomalie) (Hình 14). Đánh giá siêu âm 2D và 3D về hình dạng bên ngoài của tai và nỗ lực quanh sát rãnh khứu sau 26 tuần tuổi thai, theo báo cáo của Acanfora et al, có thể giúp chẩn đoán hội chứng CHARGE trước sinh.

5.2. Kabuki Syndrome

5.2.1. Định nghĩa bệnh (Definition of disease)

Hội chứng Kabuki được đặc trưng bởi dị dạng khuôn mặt đặc hiệu (facial dysmorphism) (100%), dị tật xương và khớp (keletal and joints anomalies) (80%), dị tật niệu sinh dục (urogenital anomalies) (30%), dị tật tim (cardiac anomalie) (70%), hạn chế tăng trưởng (impaired growth) (70%), cùng với thiểu năng trí tuệ (intellectual disability) (90%) và tăng nguy cơ rối loạn phổ tự kỷ (autism spectrum disorders). Một đặc điểm đặc hiệu sau khi sinh (a specific postnatal feature), ngoài các đặc điểm trên khuôn mặt, là sự tồn tại của các miếng đệm đầu ngón tay của thai nhi (persistence of fetal fingertip pads) (80%). Các trường hợp trước sinh ngày càng mô tả nhiều hơn với việc sử dụng giải trình tự thế hệ mới (NGS, next-generation sequencing) rộng rãi hơn ở những thai nhi có dị tật nói chung và dị tật tim nói riêng. Hội chứng lần đầu tiên được xác định và mô tả vào năm 1981 bởi hai nhóm người Nhật Bản, đứng đầu là các nhà khoa học Norio Niikawa và Yoshikazu Kuroki. Nó được đặt tên là hội chứng Kabuki vì khuôn mặt của những người bị ảnh hưởng giống với khuôn mặt trang điểm trên sân khấu được sử dụng trong kabuki (facial resemblance of affected individuals to stage makeup used in kabuki), một hình thức sân khấu truyền thống của Nhật Bản (a Japanese traditional theatrical form). Tỷ lệ mắc bệnh được báo cáo là 1:30 000 ca sinh sống.

5.2.2. Chẩn đoán di truyền (Genetic diagnosis)

Gen KMT2D, trên locus nhiễm sắc thể 12q13.12, là gen gây bệnh trong 70% đến 80% các trường hợp có sự di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường (autosomal-dominant inheritance). Gen KDM6A, ánh xạ gen tới Xp11.3, là gen phổ biến thứ hai (5%) và cho thấy sự di truyền liên kết với nhiễm sắc thể X (X-linked inheritance).

5.2.3. Các đặc điểm của tim (Cardiac findings)

Sự liên quan đến tim ở bệnh nhân mắc hội chứng Kabuki xảy ra ở 70% trường hợp và có thể bao gồm bất kỳ dị tật tim nào, với một số nghiên cứu báo cáo tỷ lệ mắc các bệnh tắc nghẽn tim trái (left heart obstructive diseases) cao hơn, bao gồm van động mạch chủ hai mảnh (bicuspid aortic valve), HLHS, CoA, và các bệnh khác.

5.2.4. Các đặc điểm ngoài tim (Extracardiac findings)

Một số loạt báo cáo về dị tật ngoài tim ở các thai nhi mắc hội chứng Kabuki, chẳng hạn như hạn chế tăng trưởng (growth restriction), phù thai (fetal hydrops), đa ối (polyhydramnios), các đặc điểm khuôn mặt bất thường (abnormal facial features) bao gồm khe hở trên khuôn mặt (facial clefts), bất thường răng (dentation anomalies) và tai to (large ears), tật nửa đốt sống (hemivertebra), và trật khớp bất thường (abnormal joints luxation). Một quan sát thú vị là báo cáo về xương đòn bị gián đoạn/chẻ đôi (interrupted/bipartite clavicle) trong hội chứng này. Một số bất thường này không đặc hiệu và chẩn đoán phân biệt bao gồm hội chứng CHARGE và hội chứng  mất đoạn 22q11.2.

5.2.5. Siêu âm chẩn đoán trước sinh (Prenatal ultrasound diagnosis)

Ngoài các báo cáo trường hợp đơn lẻ (single case reports) về hội chứng Kabuki được phát hiện trong thời gian chu sinh (perinatally, 22 tuần trước sinh tới 7 ngày sau sinh), một nghiên cứu đã phân tích hồi cứu kết quả siêu âm trước sinh ở 43 thai nhi mắc hội chứng này. Các phát hiện bao gồm tỷ lệ đa ối cao (40%), một động mạch rốn (30%), khiếm khuyết tim (20%) và bất thường thận (20%). Trong nghiên cứu này, siêu âm trong tam cá nguyệt thứ hai và thứ ba báo cáo về một hoặc nhiều bất thường trong 69% trường hợp. Trong hai trường hợp được báo cáo từ trung tâm của chúng tôi, thai nhi bị phù được thấy ở 3 tháng giữa của thai kỳ, ngoài VSD trong một trường hợp và HLHS trong một trường hợp khác. Hình 15 cho thấy một trường hợp thực tế mắc hội chứng Kabuki với các đặc điểm điển hình.

Hình 15: Thai nhi mắc hội chứng Kabuki ở tuần thứ 24 của thai kỳ cho thấy một số đặc điểm điển hình nhưng không đặc hiệu. Thông thường trong hội chứng Kabuki, có sự bất thường của đường ra thất trái (left ventricular outflow tract anomaly), như được thấy ở đây với hẹp van động mạch chủ (aortic stenosis) (A), và hẹp eo với tồn tại tĩnh mạch chủ trên trái (coarctation with persistent left superior vena cava) (B). Đa ối cũng đã được mô tả cùng với Kabuki (C). Khuôn mặt dị dạng nhẹ với mũi phẳng và trụ mũi ngắn (the face is mildly dysmorphic with a flat profile with short columella) (D), được hiển thị ở đây với mặt phẳng và một động mạch rốn (mũi tên). Mặt cắt axial của xương hàm trên (E) cho thấy khe hở vòm miệng (mũi tên) với đường gờ phía trước bình thường. Khuôn mặt hiển thị các khe mi mắt dài điển hình (typical long palpebral fissures) (mũi tên), mũi to (large nose) và miệng hướng xuống dưới (downward-oriented mouth) (mũi tên ngắn). Các đặc điểm khác không được hiển thị ở đây bao gồm một quả thận ở vùng chậu (a pelvic kidney), nếp gấp da gáy dày (thickened nuchal fold), tay ngắn (short hands), nhưng tai thường xuất hiện bình thường ở giai đoạn này.

5.3. Hội chứng Noonan và RASopathies (Noonan Syndrome and RASopathies)

5.3.1. Định nghĩa bệnh (Definition of disease)

Hội chứng Noonan là một rối loạn di truyền nổi tiếng với tỷ lệ 1 trên 1000 đến 2500 ca sinh sống. Hầu hết các trường hợp là lẻ tẻ nhưng có thể di truyền theo kiểu trội nhiễm sắc thể thường (inherited in an autosomal-dominant manner), ảnh hưởng đến nam và nữ ngang nhau. Hội chứng được đặc trưng bởi khuôn mặt dị dạng (dysmorphic facies), tầm vóc ngắn (short stature), cổ có màng (webbed neck), bất thường hệ bạch huyết (lymphatic abnormalities), biến dạng xương (lymphatic abnormalities), chảy máu tạng (bleeding diatheses), bệnh thận (renal diseases), thiểu năng trí tuệ biến đổi (variable intellectual disabilities) và một nhóm bất thường tim (a group of cardiac anomalies).

5.3.2. Chẩn đoán di truyền (Genetic diagnosis)

Đột biến gen PTPN11 trên locus nhiễm sắc thể 12q24.1 đã được xác định trong hơn một nửa số trường hợp. Các gen được xác định khác bao gồm SOS1, KRAS, RAF1, NRAS, BRAF, và SHOC2. Cơ chế bệnh sinh (pathogenetic mechanism) liên quan đến rối loạn RAS/mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathway, đó là lý do tại sao các bệnh di truyền trong nhóm này còn được gọi là RASopathies. Phổ của RASopathies bao gồm một số hội chứng như hội chứng Costello, hội chứng sọ-mặt-da (craniofaciocutaneous syndrome, CFC syndrome), hội chứng LEOPARD, và các hội chứng khác có đặc điểm kiểu hình tương tự như hội chứng Noonan. Phổ hội chứng Noonan (Noonan syndrome spectrum), hoặc hội chứng Noonan và các rối loạn liên quan đến lâm sàng (Noonan syndrome and clinically related disorders) là những thuật ngữ khác cũng được sử dụng để mô tả nhóm hội chứng di truyền này.

5.3.3. Các đặc điểm của tim (Cardiac findings)

Liên quan đến tim mạch trong hội chứng Noonan được quan sát thấy ở 80% đến 90% những người bị ảnh hưởng, với hẹp van động mạch phổi (valvular pulmonary stenosis) (70%) và bệnh cơ tim phì đại (hypertrophic cardiomyopathy) (20%) chiếm phần lớn các tổn thương tim (majority of cardiac lesions). Hẹp van động mạch phổi (pulmonary stenosis) thường là do các lá van loạn sản (dysplastic leaflets) chứ không phải do các mép van dính lại với nhau (fused commissures), đây là một loại hẹp van (valve stenosis) hiếm gặp ở những người không phải hội chứng Noonan. Các bất thường về tim khác được quan sát thấy trong hội chứng Noonan bao gồm VSD, ASD, TOF, bất thường van hai lá (mitral valve abnormalities), và CoA. Các bất thường về tim có thể không xuất hiện ở thai nhi trong giai đoạn đầu và giữa của thai kỳ (early and midtrimester fetuses) vì chúng có thể tiến triển; chúng chỉ được phát hiện trong 27% trường hợp trước sinh, đặc biệt là bệnh cơ tim (cardiomyopathy), chủ yếu được quan sát thấy trong tam cá nguyệt thứ ba hoặc trong sáu tháng đầu đời (third trimester or in the first six months of age). Các báo cáo đã chỉ ra rằng các phát hiện về tim trong hội chứng Noonan phụ thuộc rất nhiều vào gen gây bệnh, đột biến PTPN11 có khả năng gây hẹp van động mạch phổi (pulmonary stenosis), đột biến gen RAF1 có gần 95% nguy cơ mắc bệnh cơ tim (cardiomyopathy), và các đột biến SOS-1 gây ra khiếm khuyết vách ngăn (septal defects). Theo kinh nghiệm của chúng tôi, một dấu hiệu tim mạch phổ biến xuất hiện sớm trong thai kỳ là bất thường ống tĩnh mạch (abnormal ductus venosus).

5.3.4. Các đặc điểm ngoài tim (Extracardiac findings)

Ở thai nhi, các phát hiện chính ngoài tim bao gồm dày NT dai dẳng như phù da gáy (nuchal edema) hoặc nang bạch huyết cổ (cystic hygroma) trong tam cá nguyệt thứ hai. Hội chứng Noonan đã được chứng minh là rối loạn đơn gen được báo cáo phổ biến nhất liên quan đến tăng NT trong tam cá nguyệt thứ nhất và phù da gáy ở tam cá nguyệt thứ hai, với tỷ lệ từ 7% đến 10%. Sự hiện diện của các rối loạn hệ bạch huyết như tràn dịch màng phổi một bên hoặc hai bên (unilateral or bilateral pleural effusions), phù thai (hydrops), cũng như sự phát triển của đa ối (polyhydramnios) trong bối cảnh kiểu hình karyotype thai bình thường là những manh mối điển hình để chẩn đoán. Bất thường thận (renal anomalies) hoặc bất thường hệ thống tĩnh mạch (abnormalities of the venous system) như đường đi bất thường của tĩnh mạch rốn và ống tĩnh mạch (abnormal course of the umbilical vein and ductus venosus) là những bất thường điển hình bổ sung (Hình 16). Những người mắc hội chứng Noonan có các đặc điểm mặt điển hình (typical facial features) với đầu to (large head), tật hai mắt xa nhau (hypertelorism), các khe mi mắt ngoài hướng xuống (downward slanting palpebral fissures), và tai nằm thấp xoay về phía sau với một vòng xoắn dày (low-set, posteriorly rotated ears with a thickened helix). Một số đặc điểm trên khuôn mặt này có thể được phát hiện trước sinh, đặc biệt là khi sử dụng siêu âm 3D, nhưng bản thân các đặc điểm trên khuôn mặt không đủ đặc hiệu để nghi ngờ hội chứng Noonan (Hình 16).

Hình 16: Trong trường hợp hội chứng Noonan, thông liên thất (ventricular septal defect, VSD) đã được ghi nhận (A); không phải là một phát hiện tim điển hình trong hội chứng Noonan, vì hẹp van động mạch phổi (pulmonary stenosis) hoặc bệnh cơ tim (cardiomyopathy) thường thấy hơn trong tam cá nguyệt thứ ba. Thông thường, rối loạn hệ thống bạch huyết (disturbance of the lymphatic system) là đầu mối hàng đầu cho sự hiện diện của hội chứng Noonan trước sinh. Điều này bao gồm phù da gáy (B); phù toàn thân với phù da đầu (C); hoặc tràn dịch màng phổi (D). Đặc điểm điển hình của khuôn mặt được nhìn thấy rõ ràng trên siêu âm 3D là khuôn mặt thô với tật hai mắt xa nhau và các khe mi mắt hướng xuống (coarse face with hypertelorism and downward slanting palpebral fissures) (E); và tai nằm thấp xoay về phía sau (low-set posteriorly rotated ears) (F). Một liên quan điển hình là sự hiện diện của ống tĩnh mạch bất thường (DV) bất sản hoàn toàn (G) hoặc kết nối bất thường.

5.3.5. Siêu âm chẩn đoán trước sinh (Prenatal ultrasound diagnosis)

Chẩn đoán trước sinh về hội chứng Noonan, đặc biệt là với sự kết hợp của các bất thường về tim và ngoài tim, đã được mô tả trước đây. Với sự ra đời gần đây của giải trình tự thế hệ mới (NGS, next-generation sequencing), hầu hết các trường hợp hiện được phát hiện sau khi xét nghiệm di truyền phân tử của bản RASopathy ở thai nhi có NT dày hoặc da gáy phù, thường trước khi có phát hiện bất thường về tim. Theo kinh nghiệm của chúng tôi, sự hiện diện của phù da gáy hoặc phù thai trong tam cá nguyệt thứ hai, đặc biệt là cùng với bất thường đường đi của ống tĩnh mạch (abnormal course of the ductus venosus), thì rất đáng nghi ngờ về sự hiện diện của RASopathy.

5.4. Hội chứng Holt–Oram (Holt–Oram Syndrome)

5.4.1. Định nghĩa bệnh (Definition of disease)

Hội chứng này còn được gọi là hội chứng tim-tay (heart-hand syndrome), với tỷ lệ 1 trên 100 000 ca sinh sống. Mức độ tham gia của tim và các chi trên khá thay đổi.

5.4.2. Chẩn đoán di truyền (Genetic diagnosis)

Đột biến gen TBX5 trên locus nhiễm sắc thể 12q24.1 đã được xác định trong các trường hợp mắc hội chứng Holt–Oram. Đây là một rối loạn di truyền trội nhiễm sắc thể thường (autosomal-dominant disorder), với độ thấm của gen hoàn toàn (complete penetrance) và biểu hiện rất đa dạng (very variable expression). Các đột biến De novo xảy ra trong 30% đến 40% trường hợp. Việc không phát hiện đột biến TBX5 không loại trừ chẩn đoán. Hiếm khi có trường hợp mất các đoạn bao gồm gen TBX5 được mô tả trong bệnh này.

5.4.3. Các đặc điểm của tim (Cardiac findings)

Bất thường về tim xuất hiện trong 85% đến 95% trường hợp. Thông liên nhĩ lỗ thứ phát (secundum ASDs) và VSDs là những tổn thương tim phổ biến nhất (Hình 17), nhưng những bất thường khác như AVSDs và bất thường thân nón cũng đã được báo cáo, cũng như những bất thường của các kết nối tĩnh mạch phổi (anomalies of the pulmonary vein connections). Các bất thường dẫn truyền (conduction anomalies) như blocks nhĩ thất đôi khi cũng được tìm thấy.

Hình 17: Hội chứng Holt–Oram ở thai nhi mắc hội chứng di truyền từ cha mẹ (parental inherited syndrome). Cha của thai nhi này bị bất sản xương quay (radial aplasia) và thông liên nhĩ (ASD, atrial septal defect). Ở thai nhi, một ASD đã được tìm thấy (A- mũi tên) kết hợp với khiếm khuyết vách liên thất quanh màng (VSD) (mũi tên B). Biết được chẩn đoán, kiểm tra chi tiết về bàn tay (targeted examination of the hands) cho thấy ngón cái dài có ba đốt (long triphalangeal thumb) (C-mũi tên). Sự bất thường của xương quay (anomalies of the radial ray) là đặc trưng trong hội chứng này và có thể nhẹ, như ở bào thai này, hoặc nghiêm trọng, như bất sản xương quay ở người cha.

5.4.4. Các đặc điểm ngoài tim (Extracardiac findings)

Dị dạng xương quay trước trục (preaxial radial ray malformations) xảy ra ở những người bị ảnh hưởng và có thể thay đổi từ dị tật nhỏ ở ngón tay cái (triphalangeal, ba đốt ngón cái) đến bất sản xương quay (radius aplasia) hoặc thậm chí là dị dạng giống chân hải cẩu (phocomelia). Các phát hiện về xương có thể là một bên hoặc hai bên.

5.4.5. Siêu âm chẩn đoán trước sinh (Prenatal ultrasound diagnosis)

Mặc dù các báo cáo trường hợp đơn lẻ về chẩn đoán trước sinh của hội chứng Holt–Oram có tồn tại trong y văn, nhưng tỷ lệ mắc hội chứng này quá thấp để cho phép nghiên cứu loạt trường hợp lớn. Dị tật tim và chi có thể bị bỏ qua trên siêu âm trừ khi phát hiện rõ ràng về xương quay, chẳng hạn như bất sản xương quay một bên hoặc hai bên (unilateral or bilateral radius aplasia). Một quan sát thú vị là báo cáo về tình trạng giãn nhĩ phải không giải thích được ở hai thai nhi, những trẻ được phát hiện sau sinh có liên quan đến hội chứng Holt–Oram. Trong một nghiên cứu dịch tễ học hồi cứu ở châu Âu EUROCAT (retrospective epidemiologic European study) bao gồm 34 danh mục đăng ký trong khoảng thời gian 21 năm, 73 trường hợp mắc hội chứng Holt–Oram đã được xác định: 30% được phát hiện trước sinh, 55% khi sinh, và số còn lại ở trẻ sơ sinh. Thỉnh thoảng, các tác giả đã đưa ra chẩn đoán trước sinh về hội chứng Holt–Oram ở thai nhi dựa trên quan sát sự bất thường của cha mẹ ở các chi trên cùng với dị tật tim, điển hình là ASD. Trong những trường hợp này, cha mẹ bị ảnh hưởng không biết chẩn đoán hội chứng Holt–Oram dựa trên những bất thường này.

5.5. Hội chứng Alagille (Alagille Syndrome)

5.5.1. Định nghĩa bệnh (Definition of disease)

Hội chứng Alagille là một rối loạn di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường (autosomal-dominant disorder) hiếm gặp với tỷ lệ 1 trên 50 000 ca sinh sống. Nó đặc trưng bởi các dị tật tim chủ yếu ảnh hưởng đến bên phải tim, thiếu ống dẫn mật (bile ducts paucity), ứ mật (cholestasis), và mặt dị dạng điển hình (typical dysmorphic facies) với mắt xa nhau (hypertelorism), mũi thẳng với đầu mũi phồng dạng củ hành (straight nose with a bulbous tip), trán rộng (broad forehead), và cằm nhọn (pointed chin), khiến khuôn mặt có dạng hình tam giác ngược (inverted triangular appearance).

5.5.2. Chẩn đoán di truyền (Genetic diagnosis)

Các đột biến hoặc mất gen JAG1 trên locus nhiễm sắc thể 20p11.2 đã được xác định trong các trường hợp mắc hội chứng Alagille trong hơn 95% trường hợp và các trường hợp còn lại có thể tìm thấy đột biến gen NOTCH2. Xét nghiệm trước sinh có sẵn và cả hai gen đều được đưa vào bản gen tim ở hầu hết các trung tâm di truyền.

5.5.3. Các đặc điểm của tim (Cardiac findings)

Các bất thường tim điển hình liên quan đến dị dạng tim phải (right-heart malformations) như hẹp nhánh động mạch phổi (pulmonary artery branch stenosis), hẹp van động mạch phổi (pulmonary valve stenosis), và TOF. Các tổn thương khác cũng đã được mô tả.

5.5.4. Các đặc điểm ngoài tim (Extracardiac findings)

Bất thường đường mật (biliary anomalies), dị dạng khuôn mặt (facial dysmorphism), và bệnh động mạch não kèm các phình mạch (cerebral arterial vasculopathy with aneurysms) là những phát hiện phổ biến ở những bệnh nhân mắc hội chứng Alagille. Vì có thể chẩn đoán bằng cách xác nhận đột biến hoặc mất gen JAG-1, các dị tật tim đơn độc cũng đã được báo cáo ở những bệnh nhân mắc hội chứng Alagille. Ở thai nhi có bất thường trong gan (intrahepatic anomalies), dị tật đốt sống (vertebral anomalies), và các dị dạng khuôn mặt (dysmorphic facies), kết hợp với khuyết tật tim (cardiac defect), có thể làm tăng nghi ngờ về hội chứng Alagille. Tuy nhiên, hầu hết các trường hợp đều không chẩn đoán được trước sinh.

5.5.5. Siêu âm chẩn đoán trước sinh (Prenatal ultrasound diagnosis)

Chẩn đoán trước sinh của thực thể này là rất hiếm, trừ khi tiền sử gia đình có bất thường tim ảnh hưởng đến bên phải của tim đã được biết. Các tác giả đã gặp trường hợp thai giãn não thất (ventriculomegaly) và TOF ở tuần thứ 18 của thai kỳ. Các đặc điểm trên khuôn mặt của người mẹ cùng với sự hiện diện của bệnh đường mật (biliary disease) là manh mối cho thấy sự hiện diện của hội chứng Alagille, hội chứng này sau đó đã được xác nhận ở người mẹ và thai nhi.

5.6. Phức hợp xơ cứng củ (Tuberous sclerosis complex)

5.6.1. Định nghĩa bệnh (Definition of disease)

Phức hợp xơ cứng củ (TSC) là một bệnh di truyền đã biết với sự xuất hiện lẻ tẻ ở 2/3 số bệnh nhân và là di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường trong các trường hợp còn lại. Nó đặc trưng bởi sự xuất hiện của các tổn thương não (brain lesions), động kinh (epilepsy), ngoài ra còn có sự hiện diện của u cơ vân tim (cardiac rhabdomyomas), u mạch cơ mỡ thận (renal angiomyolipomas,), u xơ mạch ở mặt (facial angiofibromas), và tổn thương da dạng bớt cà phê sữa (café-au-lait skin lesions).

5.6.2. Chẩn đoán di truyền (Genetic diagnosis)

Về mặt di truyền, hơn 80% bệnh nhân được phát hiện có đột biến ở một trong hai gen, TSC1 hoặc TSC2, mã hóa (encode) các protein hamartin và tuberin. Phức hợp hamartin–tuberin là một bộ điều biến (modulator) của con đường truyền tín hiệu mTOR (mTOR signaling pathway), điều này rất quan trọng trong việc điều chỉnh sự phát triển của tế bào (regulation of cell growth) và sự mã hóa bất thường (abnormal coding) dẫn đến sự xuất hiện ngày càng nhiều của các khối u (tumors). Các nghiên cứu về gen TSC1 và TSC2 vẫn chưa hiểu rõ về mối quan hệ giữa kiểu gen và kiểu hình (genotype and phenotype), vì những người có cùng đột biến nguyên phát thường có kết quả kiểu hình rất khác nhau (different phenotypic outcomes). Tuy nhiên, người ta thường chấp nhận rằng đột biến gen TSC1 tạo ra các triệu chứng nhẹ hơn so với đột biến gen TSC2 với động kinh xảy ra lần lượt ở 23% và 47% trường hợp. Đột biến TSC1 và TSC2 có thể được xác nhận trước sinh khi chọc ối (amniocentesis), lấy mẫu máu cuống rốn qua da (cordocentesis), hoặc sinh thiết gai nhau (chorionic villous sampling).

5.6.3. Các đặc điểm của tim (Cardiac findings)

Một dấu hiệu điển hình gợi ý xơ cứng củ ở thai nhi là sự hiện diện của u cơ vân trong tim thai (Hình 18). Sự hiện diện của một hoặc nhiều u cơ vân hoặc vị trí của u cơ vân trong tim không có tầm quan trọng trong chẩn đoán. U cơ vân (rhabdomyomas) được nhìn thấy rõ ràng trong ba tháng cuối của thai kỳ, và với máy siêu âm có độ phân giải cao hiện nay, u cơ vân cũng có thể được phát hiện từ tuần thứ 20 trở đi.

Hình 18: Nghi ngờ xơ cứng củ khi phát hiện u cơ vân trong tim, thường sau 20 tuần tuổi thai. Lưu ý trong trường hợp này có sự hiện diện của nhiều u cơ vân ở mặt cắt bốn buồng (A). Các tổn thương não liên quan (mũi tên B) có thể xuất hiện và được quan sát rõ nhất bằng siêu âm qua ngã âm đạo (transvaginal ultrasound) và sau 26 tuần tuổi thai.

5.6.4. Các đặc điểm ngoài tim (Extracardiac findings)

Phát hiện chính ngoài tim được quan sát thấy ở thai nhi mắc TSC là sự hiện diện của các tổn thương trong não (Hình 18). Các tổn thương trong não liên quan đến TSC dễ dàng được phát hiện trước khi sinh trên siêu âm qua ngã âm đạo sau 26 tuần tuổi thai. MRI có thể giúp chứng minh những tổn thương não này. Bất thường thận đôi khi được quan sát trên siêu âm trước sinh.

5.6.5. Siêu âm chẩn đoán trước sinh (Prenatal ultrasound diagnosis)

Một số loạt trường hợp trong y văn mô tả sự phát hiện TSC trước sinh ở thai nhi bị u cơ vân. Trong những năm gần đây, người ta đã chứng minh rằng chẩn đoán TSC trước sinh và điều trị sớm sau sinh, trước khi khởi phát co giật, sẽ cải thiện kết quả thần kinh (improves neurologic outcomes). Điều trị dự phòng bằng thuốc chống co giật và/hoặc thuốc ức chế mTOR (everolimus) dường như cải thiện kết quả. Liệu pháp đầy hứa hẹn với everolimus ở trẻ sơ sinh và trẻ nhũ nhi mắc TSC, cũng như trong các trường hợp nghiêm trọng được chẩn đoán trước sinh, có xu hướng cải thiện kết quả.

6. Tái xuất khiếm khuyết tim bẩm sinh gia đình (Familial recurrence of congenital heart defects)

Mặc dù các yếu tố quy định sự phát triển của tim thai vẫn chưa được hiểu rõ, nhưng theo truyền thống, nguyên nhân của hầu hết các khiếm khuyết tim bẩm sinh được cho là do nhiều yếu tố gây ra với sự tương tác giữa các yếu tố di truyền và môi trường (genetic and environmental factors). Phân tích đoàn hệ một nhóm lớn trẻ em mắc bệnh tim bẩm sinh, Nghiên cứu Trẻ sơ sinh ở Baltimore Washington (Baltimore Washington Infants Study) tiết lộ rằng khoảng 30% bệnh tim bẩm sinh có liên quan đến rối loạn di truyền, trong khi khoảng 70% rõ ràng là đơn độc, không hội chứng. Trong nhóm bệnh tim bẩm sinh đơn độc này, chỉ khoảng 3% đến 5% có biểu hiện tái phát gia đình (familial recurrence). Dựa trên mô hình đa yếu tố này, nguy cơ tái phát đối với dị tật tim mạch bẩm sinh đơn độc được quy định cho mỗi gia đình dựa trên số lượng người thân bị ảnh hưởng và mức độ nghiêm trọng của bất thường trong người được khảo sát (proband). Các nghiên cứu dân số lớn ước tính nguy cơ tái phát là 3% đối với hai cha mẹ khỏe mạnh không cùng huyết thống (two healthy nonconsanguineous parents) với một đứa con bị ảnh hưởng (Bảng 7). Nguy cơ tái phát tăng lên 10% với hai anh chị em bị ảnh hưởng (Bảng 7). Bảng 7 và 8 liệt kê ước tính nguy cơ tái xuất ở các dị tật tim bẩm sinh không hội chứng dựa trên mô hình di truyền đa yếu tố (multifactorial model of inheritance).

Bảng 7. Rủi ro tái phát ở con cái được đề xuất trong các dị tật tim bẩm sinh không hội chứng (suggested offspring recurrence risks in nonsyndromic congenital heart defects).

Bảng 8. Rủi ro tái phát ở con cái được đề xuất về dị tật tim bẩm sinh ở một phụ huynh bị ảnh hưởng (suggested offspring recurrence risks in congenital heart defects in one affected parent).

Sự đóng góp của các yếu tố di truyền tăng lên đáng kể khi các dị tật tim bẩm sinh được nhóm lại theo cơ chế phát triển bệnh lý hơn là theo kiểu hình giải phẫu (the contribution of genetic factors increases in significance when congenital heart defects are grouped by pathogenic developmental mechanism rather than by anatomic phenotype). Trong một nghiên cứu dịch tễ học dựa trên dân số (population-based epidemiologic study), nguy cơ tái phát của anh chị em đối với HLHS là 13.5%, khác biệt đáng kể so với những gì được mong đợi từ một mô hình đa yếu tố (multifactorial pattern). Những nghiên cứu này và những nghiên cứu khác cho thấy rằng sự thay đổi nguy cơ giữa các tổn thương có thể lớn hơn so với ước tính trước đây và các yếu tố di truyền có thể đóng vai trò nổi trội hơn trong một số dạng bất thường tim bẩm sinh đơn độc so với dự đoán trước đây.

7. Tóm lược (Summary)

Phần này xem xét một số nguyên nhân di truyền đã biết (some of the known genetic etiologies) giữa bệnh tim bẩm sinh (congenital heart disease), các dị tật lệch bội phổ biến (common aneuploidies), các hội chứng mất đoạn (deletion syndromes), và các rối loạn đơn gen (single-gene disorders). Một nỗ lực đã được thực hiện để trình bày các dị tật di truyền và tim (genetic and cardiac malformations) có liên quan đến lâm sàng. Hình 19 cung cấp một bản tóm tắt về tỷ lệ mắc các nhóm bất thường di truyền khác nhau liên quan đến bệnh tim bẩm sinh.

Hình 19: Tỷ lệ mắc các nhóm bất thường di truyền khác nhau liên quan đến bệnh tim bẩm sinh. CNV, copy number variants, biến thể số lượng bản sao; Del, deletion, mất đoạn; Dup, duplication, lặp đoạn; N, number of fetuses, số lượng bào thai; WES, whole exome sequencing, giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa.

Tiến bộ đáng kể đã được thực hiện trong sự hiểu biết của chúng tôi về cơ sở di truyền của bệnh tim bẩm sinh trong thập kỷ qua. Bất chấp những tiến bộ đáng kể này, nguyên nhân trực tiếp của bệnh tim bẩm sinh vẫn chưa được hiểu rõ. Rất có khả năng việc sử dụng ngày càng nhiều các kỹ thuật di truyền mới sẽ tiếp tục mở rộng kiến thức trong lĩnh vực này, điều này sẽ dẫn đến sự phát triển của các phương pháp mới trong chẩn đoán, phòng ngừa, và điều trị.

8. Key points (genetic aspects of congenital heart diseases, khía cạnh di truyền của bệnh tim bẩm sinh)

-Kỹ thuật xét nghiệm kiểu hình truyền thống (traditional karyotyping technique) xác định phần lớn (>75%) các bất thường nhiễm sắc thể có ý nghĩa lâm sàng, bao gồm trisomy 21, 18, 13, thể tam bội (triploidy), và các thể dị bội liên quan đến nhiễm sắc thể giới tính (aneuploidies involving the sex chromosomes).

-FISH là một kỹ thuật di truyền tế bào (cytogenetic technique) sử dụng các đầu dò huỳnh quang đặc hiệu (specific fluorescent probes), được ứng dụng để phát hiện và định vị sự hiện diện hay vắng mặt của các vùng DNA cụ thể trên nhiễm sắc thể (specific DNA regions on chromosomes).

-Array CGH (phương pháp lai so sánh hệ gen bằng array), hay microarray, so sánh DNA của bệnh nhân trong tất cả các nhiễm sắc thể với mẫu DNA đối chứng để xác định sự khác biệt, chẳng hạn như xóa đoạn và lặp đoạn giữa hai bộ.

– Giải trình tự thế hệ mới (NGS, next-generation sequencing) hay giải trình tự băng thông rộng (massively parallel sequencing) là một kỹ thuật di truyền mới cho phép phân tích các vùng gen cụ thể trên nhiễm sắc thể để phát hiện các khiếm khuyết đơn gen.

-NIPT là xét nghiệm sàng lọc rất tốt đối với trisomy 21, 18, 13, và monosomy X. Bệnh tim bẩm sinh có mối liên quan cao với dị tật ngoài tim, dao động từ 30% đến 50%.

-Bất thường nhiễm sắc thể ở trẻ sơ sinh bị dị tật tim bẩm sinh được ước tính vào khoảng 10% đến 15%.

-Các chẩn đoán tim cụ thể ít có khả năng liên quan đến bất thường nhiễm sắc thể bao gồm chuyển vị đại động mạch (transposition of great arteries) và hội chứng đồng dạng (heterotaxy syndromes).

-Tỷ lệ dị tật tim bẩm sinh là 40% đến 50% ở trisomy 21, 25% đến 35% ở hội chứng Turner, và hơn 80% ở trisomy 13 và 18.

-Các bất thường về tim thường gặp ở thai nhi trisomy 21 bao gồm AVSDs, VSDs (đường vào hoặc quanh màng), và TOF.

-Các bất thường về tim phổ biến ở thai nhi trisomy 18 bao gồm dị tật vách ngăn với bất thường đường ra, chẳng hạn như TOF và DORV.

-Các bất thường về tim thường gặp ở thai nhi trisomy 13 bao gồm dị tật vách ngăn, các tổn thương tim trái và bệnh loạn sản đa lá van (polyvalvular dysplastic diseases).

-Các bất thường về tim thường gặp trong hội chứng Turner bao gồm tắc nghẽn đường ra thất trái với van động mạch chủ hai mảnh, hẹp eo động mạch chủ (CoA), hẹp van động mạch chủ, và HLHS.

-Nhìn chung, 14% thai nhi mắc bệnh tim bẩm sinh bị lệch bội và có tới 7% có thể có bất thường microarray, một nửa trong số đó là mất đoạn 22q11.2 và nửa còn lại bao gồm các vi mất đoạn và vi lặp đoạn đa dạng.

-Bất thường tim mạch được ghi nhận ở 85% thai nhi bị mất đoạn 22q11.2 (hội chứng DiGeorge) và thường bao gồm các dị tật về thân nón động mạch.

-Các bất thường về tim phổ biến nhất với việc xóa đoạn 7q11.23 (WBS) bao gồm hẹp trên van động mạch chủ và hẹp van động mạch phổi.

-Monosomy 1p36 hiện được công nhận là dạng mất đoạn phổ biến thứ hai ở người (thứ hai sau mất đoạn 22q11.2) và có liên quan đến dị tật tim trong 70% trường hợp.

-Các hội chứng rối loạn gen đơn phổ biến nhất liên quan đến bệnh tim bẩm sinh bao gồm hội chứng Kabuki, hội chứng CHARGE, hội chứng Noonan, và rối loạn vận động lông mao nguyên phát (primary ciliary dyskinesia).

-Khoảng 75% đến 80% bệnh nhân mắc hội chứng CHARGE có bất thường về tim như TOF hoặc các dị thường về thân nón khác.

-Liên quan đến tim trong hội chứng Kabuki xảy ra ở 70% trường hợp và có tỷ lệ cao các tổn thương tắc nghẽn tim trái, bao gồm van động mạch chủ hai mảnh, HLHS, và CoA.

-Sự liên quan đến tim được quan sát thấy ở 80% đến 90% thai nhi mắc hội chứng Noonan, với hẹp van động mạch phổi và bệnh cơ tim phì đại chiếm phần lớn các tổn thương tim.

-Sự liên quan đến tim được quan sát thấy ở 85% đến 95% thai nhi mắc hội chứng Holt-Oram, với ASD lỗ thứ phát và VSD chiếm phần lớn các tổn thương tim.

-Các dị tật tim điển hình trong hội chứng Alagille liên quan đến các bệnh tim bên phải như hẹp nhánh động mạch phổi, hẹp van động mạch phổi, và TOF.

-Một dấu hiệu điển hình gợi ý xơ cứng củ ở thai nhi là sự hiện diện của u cơ vân trong tim thai nhi.

-Trong số tất cả các dị tật tim bẩm sinh, 70% là dị tật đơn độc, type không hội chứng, và 30% có liên quan đến rối loạn di truyền.

-Nói chung, nguy cơ tái xuất các dị tật tim bẩm sinh không hội chứng là từ 1% đến 5%.

9. Tài liệu tham khảo

Alfred Abuhamad, Rabih Chaoui. A practical guide to fetal echocardiography normal and abnormal hearts, 4th edition, eBook. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2022.