1. Giới thiệu

Nắm được một số kiến thức cơ bản về sự hình thành phôi tim (some basic knowledge on cardiac embryogenesis) có thể giúp người đọc hiểu hơn về các phổ dị tật tim thai (spectrum of fetal cardiac malformations). Trong 30 năm qua, kiến thức về phôi học của tim người đã trải qua những thay đổi đáng kể, chủ yếu là do những tiến bộ trong di truyền học phân tử (molecular genetics) và nghiên cứu truy tìm dòng dõi (lineage tracing studies). Kiến thức thu được này đã làm sáng tỏ nguồn gốc của các ngăn tim khác nhau trong tim phôi thai (origin of different cardiac compartments in the embryonic heart) và quá trình biệt hóa tế bào đang diễn ra (undergoing cell differentiation), đồng thời gợi ý rằng ống tim nguyên thủy (primary heart tube) tương tự như một bộ khung (scaffold), nơi các tế bào từ các dòng tế bào xung quanh khác nhau (where cells from various surrounding cell lines) được thêm vào trong quá trình phát triển tim (added during cardiac development). Kiến thức này cung cấp cơ sở để hiểu rõ hơn về cơ chế bệnh sinh của dị tật tim bẩm sinh (pathogenesis of congenital heart malformations). Trong phần này, các bước cổ điển của quá trình hình thành tim (classic steps of cardiac morphogenesis) được trình bày trong khái niệm cơ bản truyền thống về sự hình thành phôi tim và mạch máu lớn (cardiac and large vessel embryogenesis), tuy nhiên nhiều câu hỏi vẫn chưa được giải đáp. Phần này cũng trình bày sự hình thành tim theo mô hình được đề xuất bởi các lý thuyết gần đây trong hai đến ba thập kỷ qua. Sự biểu hiện gen liên quan đến sự hình thành phôi tim (associated gene expression of cardiac embryogenesis) và sự phát triển của hệ thống dẫn truyền tim (the development of the cardiac conduction system) không được trình bày trong phạm vi của phần sách này. Để biết thêm thông tin chi tiết, chúng tôi đề xuất các chuyên khảo (monographs) và bài báo đánh giá (review articles) về phôi học tim (Moorman AF, et al. The heart-forming fields: one or multiple? Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2007;362:1257-1265. Gittenberger-de Groot AC, et al. Basics of cardiac development for the understanding of congenital heart malformations. Pediatr Res. 2005;57:169-176. Gittenberger-de Groot AC, et al. Embryology of the heart and its impact on understanding fetal and neonatal heart disease. Semin Fetal Neonatal Med. 2013;18:237-244. Epstein JA, et al. Cardiac development and implications for heart disease. N Engl J Med. 2010;363:1638-1647. Srivastava D. Making or breaking the heart: from lineage determination to morphogenesis. Cell. 2006;126:1037-1048. Vincent SD, et al. How to make a heart: the origin and regulation of cardiac progenitor cells. Curr Top Dev Biol. 2010; 90:1-41).

2. Cách tiếp cận truyền thống đối với phôi học của tim người (Traditional approach to embryology of the human heart)

Vào tuần thứ 3 sau khi thụ thai (postconception), phôi thai bao gồm 3 lớp mầm cơ bản (the embryo consists of three basic germ layers): ngoại bì, trung bì và nội bì (the ectoderm, the mesoderm, and the endoderm). Trung bì biệt hóa thành 4 ngăn (four compartments): trục, cạnh trục, trung gian, và ngoài (axial, paraxial, intermediate, and lateral). Trung bì ngoài (lateral mesoderm) tham gia vào việc hình thành hệ tuần hoàn và nội tạng (formation of the circulatory system and viscera). Trong trung bì nội tạng ngoài này (in this lateral splanchnic mesoderm), các cụm tế bào đầu dòng của tim tạo mạch (clusters of angiogenic cardiac precursor cells) phát triển và di chuyển về phía trước về phía đường giữa và hợp nhất thành một ống tim duy nhất (single heart tube). Những tấm tim giống như lưỡi liềm hai bên này (these bilateral crescent-like cardiac plates) không đối xứng (asymmetric) và xác định sự quay của tim (determine the rotation of the heart). Lý thuyết cổ điển về sự phát triển của tim phôi (classic teaching of embryonic heart development) tập trung vào các bước chính sau (focused on the following major steps):

2.1. Step 1 (Hình thành ống tim nguyên thủy – Primitive heart tube formation)

Trong diện sinh tim (cardiogenic plate), các đảo tế bào đầu dòng (islands of progenitor cells) phát triển thành các tế bào được ghép nối và hợp nhất (paired cells and fuse) để tạo thành ống tim nguyên thủy ở đường giữa (Hình 1). Ống tim nguyên thủy (primitive heart tube) được neo ở phía đuôi (anchored caudally) bởi các tĩnh mạch rốn noãn hoàng (vitelloumbilical veins) và ở phía sọ (anchored cranially) bởi các động mạch chủ lưng và các cung họng (dorsal aortae and pharyngeal arches). Ống tim nguyên thủy (primitive heart tube) cho thấy các vùng gấp hoặc vùng chuyển tiếp (folding zones or transitional zones), trong đó nổi bật nhất là nếp nguyên thủy (PF, primary fold) ở cực động mạch (arterial pole) và vòng nhĩ thất (AVR, atrioventricular ring) ở cực tĩnh mạch (venous pole) (Hình 2). Những vùng chuyển tiếp này sau này sẽ hình thành vách ngăn và van tim (cardiac septa and valves).

Hình 1: Mặt trước (frontal view) của giai đoạn tim hình lưỡi liềm (cardiac crescent stage) trong quá trình hình thành tim (cardiac morphogenesis). Trong tấm nguyên thủy (primitive plate), các trường hai bên của trung bì tim (bilateral fields of cardiac mesoderm) có mặt. Một phần của lớp trung bì (mesoderm layer) tạo ra các trường sinh tim (cardiogenic fields), nằm ở cả hai bên của đường giữa (both sides of the midline) (đường đứt nét). Trường sinh tim (cardiogenic field) bao gồm trường tim thứ nhất (FHF) và thứ hai (SHF). Hai bên của tim hợp nhất dọc theo đường giữa để tạo thành ống tim nguyên thủy (primitive heart tube).

Hình 2: Mặt trước (frontal view) của giai đoạn ống tim nguyên thủy của quá trình hình thành tim (the primitive heart tube stage of cardiac morphogenesis). Khi ống tim nguyên thủy (primitive heart tube) được hình thành, một cực tĩnh mạch nguyên thủy (a primitive venous pole) ở một đầu và một cực động mạch (an arterial pole) ở đầu kia được nhìn thấy. Các khu vực nguyên thủy (primitive regions) dọc theo ống tim (heart tube) bao gồm từ đuôi đến mũi (from caudal to rostral): xoang tĩnh mạch (sinus venosus), tâm nhĩ nguyên thủy (primitive atria), tâm thất nguyên thủy (primitive ventricle), hành tim/nón (tubus cordis/conus),và thân động mạch (truncus arteriosus). Các vùng được ngăn cách bởi các vùng chuyển tiếp (transitional zones), sau này sẽ tạo thành vách ngăn và van tim (septa and valves). Hai vùng chuyển tiếp có thể xác định được trong sơ đồ này: vòng nhĩ thất (AVR, atrioventricular ring) tạo thành các van nhĩ thất trong tương lai (future atrioventricular valves) và nếp nguyên thủy (PF, primary fold) tạo thành vách liên thất trong tương lai (future interventricular septum).

2.2. Step 2 (Sự xoay của ống tim – Heart tube looping)

Ống tim nguyên thủy (primitive heart tube) cho thấy các chuyển động nhu động (peristaltic movements), và cùng với sự phát triển (with growth), ống (tube) trải qua sự xoay bằng cách tự gập lại (folding on itself) và sang phải và phía trước (to the right and anterior), hình thành tâm nhĩ, tâm thất, và các đường ra trong tương lai (uture atria, ventricles, and outflow tracts) (Hình 2 đến 4). Quá trình xoay (process of looping) bắt đầu với sự phình ra của ống (bulging of the tube) và vòng sang phải (looping rightward), với tâm thất nguyên thủy (primitive ventricle) di chuyển xuống bên phải (downward to the right) trong khi tâm nhĩ nguyên thủy (primitive atrium) di chuyển lên trên và sang trái phía sau tâm thất (moving upward and to the left behind the ventricle) (Hình 3 và 4). Hướng xoay không đối xứng này có thể được thiết lập bằng cách quay theo chiều kim đồng hồ của lông mao (this asymmetric looping direction is possibly established by the clockwise rotation of cilia). Ở giai đoạn này, các sóng nhu động (waves of peristalsis) được ghi nhận trong ống tim (heart tube) và các nhịp đập của ống (tube pulsations) lần đầu tiên được ghi nhận vào khoảng ngày 21 đến 22 sau khi thụ thai (ngày 35-36 tuổi thai theo kỳ kinh, cuối tuần thứ năm của thai kỳ). Có thể nhận ra nhiều vùng khác nhau trong ống gấp (folded tube), bao gồm (Hình 3 và 4) xoang tĩnh mạch ở cực tĩnh mạch (sinus venosus at the venous pole), vòng xoang nhĩ (SAR, sinoatrial ring), tâm nhĩ nguyên thủy (primitive atrium), vòng nhĩ thất (AVR, atrioventricular ring) bao quanh kênh nhĩ thất tương lai (atrioventricular canal), tâm thất trái nguyên thủy (primitive LV), nếp nguyên thủy (PF, primary fold) hoặc vòng (ring) trở thành vách liên thất (interventricular septum), tâm thất phải nguyên thủy (primitive RV), đường ra (outflow tract) hoặc thân chung (common trunk) kết thúc ở vòng thất-động mạch (VAR, ventriculoarterial ring), và túi động mạch chủ (AS, aortic sac) ở đầu động mạch (arterial end) (Hình 4).

Hình 3: Mặt trước (frontal view) của ống tim (heart tube) ở giai đoạn xoay tim của quá trình hình thành tim (cardiac looping stage of cardiac morphogenesis). Ống tim (heart tube) bắt đầu phát triển và co lại theo cách dao động (pulsatile manner). Ở giai đoạn này, ống tim (cardiac tube) bắt đầu xoay với nếp gấp dọc theo trục dài (folding along the long axis) và xoay sang phải và về phía bụng (rotation to the right and ventral), tạo thành tim có dạng D-loop (D-looped heart). Trong quá trình xoay, tâm thất nguyên thủy bị đẩy xuống dưới và sang phải (primitive ventricle is pushed downward and to the right), trong khi tâm nhĩ di chuyển lên trên và sau tâm thất (atria move upward and posterior to the ventricles) (các mũi tên cong). Khi tim hình ống dài ra (as the tubular heart elongates), nó tự uốn cong (it bends on itself), tạo thành trái tim hình chữ S (forming an S-shaped heart). Các buồng tim nguyên thủy (primitive cardiac chambers) được xác định rõ hơn và được phân tách bằng các vùng chuyển tiếp (transitional zones) như vòng xoang nhĩ (SAR, sinoatrial ring), vòng nhĩ thất (AVR, atrioventricular ring) và nếp nguyên thủy (PF, primary fold).

Hình 4: Mặt trước (frontal view) của vòng xoay tim trong quá trình ngăn cách của tâm nhĩ, tâm thất, và các mạch lớn. Sau khi xoay, một số vùng chuyển tiếp có thể được xác định ngăn cách các buồng tim nguyên thủy. Bốn vùng chuyển tiếp hay vòng (four transitional zones or rings) là vòng xoang nhĩ (sinoatrial ring) ở giữa xoang tĩnh mạch và tâm nhĩ chung (sinus venosus and common atrium), vòng nhĩ thất (AVR, atrioventricular ring) giữa tâm nhĩ chung và tâm thất chung (common atrium and common ventricle), nếp nguyên thủy (PF, primary fold) giữa tâm thất trái (LV) và tâm thất phải (RV) nguyên thủy, và vòng tâm thất-động mạch (VAR, ventriculoarterial ring) trong vùng nón thân chung (CT, conotruncus) của đường ra của tim. Ở giai đoạn này, vách ngăn của tâm nhĩ, tâm thất và các mạch lớn xuất hiện. LA (left atrium, tâm nhĩ trái); RA (right atrium, tâm nhĩ phải).

2.3. Step 3 – (Ngăn cách tâm nhĩ, tâm thất, và các đường thoát – Atria, ventricles, and outflow tracts septation)

Trong ống này (this tube) và tại các vị trí khác nhau (different sites), các vách ngăn xuất hiện để phân biệt hai tâm nhĩ (Hình 5), hai tâm thất, hai van nhĩ thất, và hai đường ra riêng biệt (septations occur to differentiate the two atria, two ventricles, two atrioventricular valves, and two separate outflow tracts).

Hình 5: Các giai đoạn (A-E) của quá trình ngăn tâm nhĩ thành tâm nhĩ phải (RA) và tâm nhĩ trái (LA) với sự hình thành của vách nguyên phát và vách thứ phát (septum primum and secundum). A: Một sự thông thương rộng rãi (a wide communication), được gọi là lỗ nguyên phát (foramen primum), được nhìn thấy giữa RA và LA nguyên thủy. Vách nguyên phát (septum primum) phát triển từ mái tâm nhĩ (atrial roof) về phía gối nội mạc (endocardial cushions) (mũi tên cong). Mũi tên đỏ chỉ hướng chảy của dòng máu. B: Vách nguyên phát (septum primum) tiếp tục phát triển (mũi tên cong) và đóng gần như hoàn toàn lỗ nguyên phát (completely close the foramen primum). Ở giữa vách nguyên phát (middle of the septum primum), các lỗ thủng (perforations) xuất hiện cho phép máu chảy từ RA đến LA. Sự thông thương mới này (new communication) là lỗ thứ phát (foramen secundum), tức là lỗ bầu dục trong tương lai (future foramen ovale). C: Lỗ nguyên phát (foramen primum) hiện đang đóng lại cùng với sự hình thành của các van nhĩ thất (không được hiển thị ở đây). Từ lúc này cho đến khi sinh ra, lỗ thứ phát hay lỗ bầu dục (foramen secundum or ovale) là đường thông liên nhĩ chính (main interatrial communication). Vách thứ phát (septum secundum) từ mái tâm nhĩ (atrial roof) dọc theo vách nguyên phát (mũi tên cong) để che một phần lỗ bầu dục (foramen ovale). D: Vách thứ phát (septum secundum) tiếp tục phát triển (mũi tên cong) từ cả cánh trên và dưới (upper and a lower limb). Cánh dưới (lower limb) còn gọi là lồi trung mô mặt lưng (dorsal mesenchymal protrusion). Cánh dưới của vách nguyên phát (lower limb of the septum primum) tiếp tục phát triển, trong khi cánh trên (upper limb) bắt đầu thoái triển. Do đó, ranh giới của lỗ bầu dục (boundaries of the foramen ovale) được hình thành bởi cánh trên của vách thứ phát (upper limb of the septum secundum) và cánh dưới của vách nguyên phát (lower limb of the septum primum). E: Ở giai đoạn này, điểm then chốt của tim phôi thai (crux of the embryonic heart) đã phát triển thành hình dạng cuối cùng trong cuộc sống bào thai (has developed into its final shape in fetal life) với hai van nhĩ thất riêng biệt (two separate atrioventricular valves) và một vách liên thất kín (closed interventricular septum). Vách liên nhĩ (interatrial septum) hiện tại chủ yếu được hình thành bởi vách thứ phát (septum secundum), ngoại trừ việc mở lỗ bầu dục (opening of the foramen ovale) như là đường thông liên nhĩ (interatrial communication). Ở phía bên trái của vách thứ phát (septum secundum), cánh trên của vách nguyên phát (upper limb of the septum primum) đã thoái triển, trong khi cánh dưới tạo thành nắp hoặc van của lỗ bầu dục (lower limb forms the flap or the valve of the foramen ovale), sẽ đóng lại sau khi sinh. Cấu trúc này cho phép trong thời kỳ bào thai, máu giàu oxy từ ống tĩnh mạch (oxygenated blood from the ductus venosus) được ưu tiên dẫn vào LA (mũi tên cong màu đỏ), tâm thất trái, động mạch chủ lên về phía mạch vành, và tuần hoàn não (con đường trái, left pathway). Phần lớn máu khử oxy từ tĩnh mạch chủ trên và dưới và xoang vành (deoxygenated blood from the superior and inferior venae cavae and coronary sinus) được dẫn vào RA để đến tâm thất phải, động mạch phổi, ống động mạch, động mạch chủ xuống, và sau đó đến nhau thai để được tái tạo oxy (con đường bên phải, right pathway).

Các cặp nhánh động mạch (paired branchial arteries) được ghép nối với hai động mạch chủ thoái lui dần dần (two aortae progressively regress), dẫn đến cung động mạch chủ trái (resulting in a left aortic arch) với các nhánh tương ứng của nó (with its corresponding bifurcations). Về phía tĩnh mạch (venous side), các cặp tĩnh mạch khác nhau thoái lui và hợp nhất để phát triển hệ tĩnh mạch hệ thống (different paired veins regress and fuse to develop the systemic venous system) với các tĩnh mạch gan và tĩnh mạch chủ trên và dưới (with the hepatic veins and superior and inferior venae cavae). Các phần sau đây cung cấp chi tiết về quá trình chia tách (septations process).

2.3.1. Vách ngăn tâm nhĩ (Septation of the atria)

Tâm nhĩ nguyên thủy (primitive atrium) được chia thành hai bởi sự hình thành của hai vách ngăn (is divided into two by the formation of two septa), vách nguyên phát và vách thứ phát (septum primum and the septum secundum). Vách ngăn đầu tiên phát triển là vách nguyên phát (septum primum) và nó hình thành bằng cách đi xuống từ mái của tâm nhĩ chung theo hướng của gối nội mạc (descending from the roof of the common atrium in the direction of the endocardial cushions) (Hình 5A). Trong quá trình phát triển của vách ngăn này, một đường thông giữa hai tâm nhĩ vẫn mở và được gọi là lỗ nguyên phát (foramen primum). Trong quá trình phát triển này, vách nguyên phát (septum primum) ban đầu không đóng hoàn toàn đường thông liên nhĩ vì các lỗ thông xảy ra ở trung tâm của nó (fenestrations occur in its center), tạo thành đường thông thứ hai (second communication), được gọi là lỗ thứ phát (foramen secundum) (Hình 5B). Vách thứ hai (second septum), vách thứ phát (septum secundum), phát triển theo hình lưỡi liềm (crescent shape) ở phía bên phải của vách nguyên phát (septum primum) và phát triển từ bụng đến lưng (grows from ventral to dorsal). Vách thứ phát (septum secundum) vẫn chưa hoàn chỉnh và gần như bao phủ viền tự do của vách nguyên phát (Hình 5B). Trong quá trình phát triển của vách thứ phát, một lỗ hình bầu dục (ovale-shaped orifice) được hình thành, đó là lỗ bầu dục hoặc lỗ thứ phát (Hình 5C). Cả hai vách ngăn đều hợp nhất, ngoại trừ vùng lỗ bầu dục, vẫn được bảo tồn về khả năng dẫn lưu máu từ tâm nhĩ phải sang tâm nhĩ trái (Hình 5D,E). Vạt tự do (free flap) của vách nguyên phát được nhìn thấy trên siêu âm trong tâm nhĩ trái dưới dạng vạt lỗ bầu dục (foramen ovale flap). Vách ngăn tâm nhĩ xuất hiện trong khoảng từ ngày thứ 45 đến ngày thứ 60 sau khi thụ thai, và quá trình này hoàn tất sau khi sinh với việc đóng lỗ bầu dục (closure of the foramen ovale).

2.3.2. Vách ngăn tâm thất (Septation of the ventricles)

Sự hình thành của vách ngăn tâm thất (ventricular septum) phức tạp hơn và bao gồm sự hợp nhất của vách của các vùng tim không gian khác nhau (fusion of septa of different spatial cardiac regions), do đó có sự giải thích rằng thông liên thất cho đến nay là bất thường tim phổ biến nhất (đơn độc và kết hợp). Tâm thất nguyên thủy (primitive ventricle) biệt hóa thành LV, phía sau và bên trái của RV trước (Hình 4). Sự hiện diện của hai tâm thất được biểu thị bằng một gờ trên sàn của tâm thất gần mỏm (ridge in the floor of the ventricle near the apex), được gọi là vách liên thất cơ (the PF, the muscular interventricular septum) (Hình 4). Giao tiếp giữa LV và RV ở giai đoạn này là thông qua lỗ liên thất (interventricular foramen). Với sự phát triển và giãn của LV và RV, một vách khác phát triển từ sự hình thành của cả hai van nhĩ thất. Vách ngăn này được gọi là vách kênh hoặc vách đường vào (canal or inlet septum) và đi xuống để hợp nhất với vách liên thất. Ngoài ra, vách ngăn thứ ba phát triển từ sự phân tách của các đường ra (separation of the outflow tracts), được gọi là vách nón (conal septum) và nối với hai vách ngăn kia để hoàn tất phân chia RV và LV.

2.3.3. Vách ngăn của các đường ra (Septation of the outflow tracts)

Hai gờ đối diện (two opposite ridges) phát triển thành hành tim (bulbus cordis) và thân chung động mạch (truncus arteriosus) để tạo thành các gờ hành và gờ chung (bulbar and truncal ridges) liên tục và dần dần tách đường ra của tâm thất thành hai kênh riêng biệt (two separate channels). Sự tách biệt của các đường ra bao gồm một vòng quay xoắn ốc gần 180°, dẫn đến sự hình thành vách ngăn động mạch chủ-phổi xoắn ốc (spiral aortopulmonary septum). Vách ngăn này là kết quả của sự hợp nhất hoàn toàn của cả hai gờ hành và gờ thân, ngăn đường ra thành hai mạch động mạch (động mạch chủ và động mạch phổi). Do sự xoắn của vách ngăn này, động mạch phổi dường như xoắn quanh động mạch chủ lên. Sự phát triển hành tim chịu trách nhiệm kết hợp các mạch lớn trong tâm thất tương ứng của chúng. Ở RV, hành tim (bulbus cordis) được đại diện bởi nón động mạch (conus arteriosus), là phần phễu (infundibulum), và ở LV, hành tim (bulbus cordis) tạo thành các thành của tiền đình động mạch chủ (walls of the aortic vestibule), là sự liên tục của vách ngăn-động mạch chủ (septo-aortic) và van hai lá-động mạch chủ (mitral-aortic continuity).

3. Sự phát triển của hệ thống tĩnh mạch trung tâm (Development of the central venous system)

3.1. Sự phát triển của các tĩnh mạch hệ thống (Development of the systemic veins)

Hồi lưu tĩnh mạch hệ thống (systemic venous return) bắt đầu với sự hình thành của ba cặp tĩnh mạch (three paired veins), các tĩnh mạch noãn hoàng, tĩnh mạch rốn, và tĩnh mạch chính chung (the vitelline, umbilical, and common cardinal veins) (Hình 3 và 6A), được nối với cực tĩnh mạch của ống tim nguyên thủy (venous pole of the primitive heart tube). Các tĩnh mạch này trải qua quá trình thoái lui không đối xứng để tạo thành tĩnh mạch hệ thống (asymmetric regression to form the systemic venous) đổ về tâm nhĩ phải (Hình 6B).

Hình 6: Sự phát triển của các tĩnh mạch hệ thống từ hệ thống đối xứng (symmetrical system) với ba cặp tĩnh mạch (A) gồm tĩnh mạch chính dưới phải (RICV, right inferior cardinal vein) và tĩnh mạch chính dưới trái (LICV, left inferior cardinal vein); tĩnh mạch chính trên phải (RSCV, right superior cardinal vein) và tĩnh mạch chính trên trái (LSCV, left superior cardinal vein); tĩnh mạch rốn phải (RUV, right umbilical vein) và tĩnh mạch rốn trái (LUV, left umbilical vein); và tĩnh mạch noãn hoàng phải (RVV, right vitelline vein) và tĩnh mạch noãn hoàng trái (LVV, left vitelline vein) cho hệ thống không đối xứng (asymmetrical system) (B). Azyg V (azygos vein, tĩnh mạch azygos); Cor S (coronary sinus, xoang vành); DV (ductus venosus, ống tĩnh mạch); HV (hepatic vein, tĩnh mạch gan); IVC (inferior vena cava, tĩnh mạch chủ dưới); LA (left atrium, tâm nhĩ trái); LBCV, (left brachiocephalic vein, tĩnh mạch cánh tay đầu trái); RA (right atrium, tâm nhĩ phải); SVC (superior vena cava, tĩnh mạch chủ trên); UV (umbilical vein, tĩnh mạch rốn); Portal V (portal vein, tĩnh mạch cửa).

Trong quá trình phát triển này, các tĩnh mạch bên trái giao nhau với các tĩnh mạch bên phải (left-sided veins to the right-sided veins) và các tĩnh mạch bên trái thoái lui (left-sided veins regress).

-Cặp tĩnh mạch noãn hoàng phải (RVV, right vitelline vein) và trái (LVV, left vitelline vein) tạo thành tĩnh mạch cửa và hệ thống tĩnh mạch gan (portal and the hepatic venous). RVV được bao gồm trong hệ thống tĩnh mạch gan đang phát triển (developing liver venous system) và góp phần vào phân đoạn trong gan (intrahepatic segment) của tĩnh mạch chủ dưới (Hình 6B), trong khi LVV thoái lui.

-Cặp tĩnh mạch rốn phải (RUV, right umbilical vein) và trái (LUV, left umbilical vein) mang máu được cung cấp oxy từ nhau thai đang phát triển (carry oxygenated blood from the developing placenta); và RUV thoái triển (RUV regresses), trong khi LUV tồn tại (LUV persists) trở thành tĩnh mạch rốn (umbilical vein) (Hình 6B). Phần phía trên của LUV (the cranial part of the LUV), kết nối với xoang tĩnh mạch (sinus venosus), thoái triển, và hình thành một ống dẫn tới tĩnh mạch chủ dưới đang phát triển (a conduit toward the developing inferior vena cava), trở thành ống tĩnh mạch (the ductus venosus) (Hình 6B).

-Cặp tĩnh mạch chính phải (RCV, right cardinal vein) và trái (LCV, left cardinal vein) tạo thành hệ thống dẫn lưu tĩnh mạch chính của cơ thể của phôi đang phát triển (constitute the main venous drainage system of the body of the developing embryo) (Hình 6A). Mỗi chúng đều có nhánh trên và nhánh dưới (superior and inferior branch), dẫn lưu lần lượt các phần trên (sọ) và dưới (đuôi) của phôi (cranial and caudal parts of the embryo) (Hình 6A). Tĩnh mạch chính trên phải (right superior cardinal vein) là một trong số ít cấu trúc phôi (few embryologic structures) trải qua sự thay đổi tối thiểu (undergoes minimal change) khi nó trở thành tĩnh mạch chủ trên phải (right superior vena cava). Một tĩnh mạch ngang (a transverse vein) phát triển nối tĩnh mạch chính  trên trái với tĩnh mạch chính trên phải (connects the left to the right superior cardinal vein), tạo thành tĩnh mạch vô danh hoặc tĩnh mạch cánh tay đầu (the innominate or left brachiocephalic vein) và kết nối tĩnh mạch cảnh tương lai với tĩnh mạch chủ trên (connecting the future jugular vein to the superior vena cava) (Hình 6B). Điều này đi kèm với sự thoái lui của tĩnh mạch chủ trên bên trái đang phát triển (regression of the developing left superior vena cava). Các tĩnh mạch chính dưới (inferior cardinal veins) phát triển thành các tĩnh mạch đơn và bán đơn (azygos and hemiazygos veins) ở ngang mức tim và thành các tĩnh mạch chậu và phần bụng của tĩnh mạch chủ dưới (iliac veins and abdominal part of the inferior vena cava) ở mức bụng dưới (lower abdomen).

3.2. Sự phát triển của các tĩnh mạch phổi (Development of the pulmonary veins)

Sự phát triển của các tĩnh mạch phổi ít được hiểu rõ hơn và một số giả thuyết hiện đang được đề xuất. Xung quanh hai búp phổi đang phát triển (two developing lung buds), một mạng lưới mạch máu nội tạng (splanchnic vascular network) phát triển và đưa máu vào hệ tuần hoàn (drains blood into the systemic circulation) như các tĩnh mạch chính, tĩnh mạch noãn hoàng, và tĩnh mạch rốn (cardinal, vitelline, and umbilical veins). Đám rối nội tạng (splanchnic plexus) này cũng hình thành phía sau tim một sợi nội mô giữa hầu (a midpharyngeal endothelial strand), tạo nên một kết nối với xoang tĩnh mạch của tim (sinus venosus of the heart) và được coi là mầm của tĩnh mạch phổi chung trong tương lai (the anlage of the future common pulmonary vein). Một khi kết nối này được thiết lập, máu cũng có thể chảy trực tiếp vào thành sau của tim ở khu vực vách ngăn giữa các tâm nhĩ đang phát triển (developing interatrial septum) và kết nối với các tĩnh mạch hệ thống sẽ thoái lui (connection to the systemic veins regresses).

Tĩnh mạch phổi chung đang phát triển này (this developing common pulmonary vein) sau đó được hợp nhất (incorporated) vào thành sau của tâm nhĩ trái đang phát triển (into the posterior wall of the developing left atrium), tạo thành một khối (forming a bulk). Khi vách ngăn của tâm nhĩ đang tiến triển, tĩnh mạch phổi chung sẽ phân hóa thành bốn tĩnh mạch phổi (four pulmonary veins), dẫn lưu riêng biệt vào thành tâm nhĩ trái. Sự phát triển của các tĩnh mạch phổi có thể giải thích sự bất thường của hồi lưu tĩnh mạch phổi, là kết quả của sự xáo trộn vách ngăn tâm nhĩ (đồng phân), dẫn đến tĩnh mạch phổi dẫn lưu vào tâm nhĩ phải (right atrium), vào xoang vành (coronary sinus), hoặc đến các tĩnh mạch trên tim-supracardiac (cardinal vein, tĩnh mạch chính) hoặc dưới tim-infracardiac (vitelline vein, tĩnh mạch noãn hoàng) tĩnh mạch thông qua kết nối dai dẳng của các tĩnh mạch nguyên thủy (persisted connection of the primitive veins).

4. Sự phát triển của hệ thống động mạch trung tâm (Development of the central arterial system)

Sự phát triển của hệ thống động mạch trung tâm của tim (development of the central arterial system of the heart) kéo theo sự phát triển của cặp cung hầu (cánh tay) phải và trái [development of the paired pharyngeal (brachial) right and left arches]. Tim ở cực động mạch của nó (its arterial pole) được kết nối với túi động mạch chủ (AS, aortic sac), được kết nối với cặp động mạch chủ lưng thông qua cung hầu (hoặc mang) hai bên [the paired dorsal aortae via bilateral pharyngeal (or branchial) arches]. Các động mạch của cung hầu (arteries of the pharyngeal arch) bao quanh khí quản và thực quản đang hình thành (forming trachea and esophagus) và kết nối với cặp động mạch chủ lưng (paired dorsal aortae). Cả hai động mạch chủ lưng hợp nhất ở phần đuôi của chúng để tạo thành một động mạch chủ bụng và ngực thấp (single abdominal and lower thoracic aorta). Các động mạch hầu (pharyngeal arteries) trải qua quá trình tu sửa (remodeling), nơi cung động mạch chủ trái (left aortic arch) được hình thành, tạo thành động mạch cánh tay đầu (brachiocephalic artery), động mạch cảnh chung trái (left common carotid) và động mạch dưới đòn trái (left subclavian artery). Động mạch phổi chính (main pulmonary artery) phát triển riêng biệt và sẽ được nối với gốc phổi đang phát triển (developing pulmonary root). Ống động mạch trái (left ductus arteriosus) phát sinh từ động mạch phổi trái (left pulmonary artery) và nối thân động mạch phổi (main pulmonary trunk) với động mạch chủ xuống (descending aorta), trong khi ống động mạch phải (right ductus) biến mất. Một sự xáo trộn (disturbance) ở mức độ cung hầu dẫn đến bất thường cung động mạch chủ.

5. Phương pháp tiếp cận hiện đại đối với hình thái tim (Modern approach to cardiac morphogenesis)

Với sự tương đồng với tim người, hình ảnh mô học và kính hiển vi điện tử (histologic and electron microscopic images) của tim chuột và phôi gà đang phát triển (developing mouse and chick embryos hearts) đã giúp hiểu được sự phát triển theo thời gian và không gian của tim người (understanding of the temporal and spatial development of the human heart). Tim trưởng thành (mature heart) bao gồm một số dòng tế bào (several cell lines) như tế bào cơ tim, tế bào nội mô, tế bào cơ trơn, nguyên bào sợi, và các tế bào dẫn truyền chuyên biệt (myocardial, endothelial, smooth muscle, fibroblasts, and specialized conducting cells). Giả định rằng các tế bào gốc (stem cells) trong diện sinh tim (cardiogenic plate) và ống tim nguyên thủy (primitive heart tube) là đa năng (pluripotent) và do đó có thể phát triển thành các mô khác nhau chưa được chứng minh. Các thí nghiệm về việc cắt bỏ các tế bào mào thần kinh trong phôi (ablation of neural crest cells in embryos) dẫn đến sự phát triển tiếp theo của các dị tật thân nón (conotruncal cardiac anomalies) rất quan trọng trong việc hỗ trợ một lý thuyết mới hơn đó là, các tế bào từ bên ngoài ống tim (cells from outside the heart tube) là cần thiết để hoàn thiện hình thái tim (complete cardiac morphogenesis). Các kỹ thuật mới đặc hiệu sử dụng các nghiên cứu truy vết dòng dõi (lineage tracing) và biểu hiện gen (expression of genes) cho phép phân biệt các bước trong quá trình tạo tim (cardiogenesis) và dẫn đến khái niệm về các trường tim (heart fields). Trong phôi, trường (field) bao gồm một nhóm các tế bào có liên quan với nhau trong một ranh giới xác định (defined boundary), còn trường tim (heart field) là vùng phôi chứa các tế bào góp phần hình thành tim. Kiến thức thực tế ủng hộ giả thuyết rằng sự phát triển phôi thai của tim là kết quả của sự phối hợp tinh tế và phức tạp của sự phát triển không gian và thời gian liên quan đến trường tim thứ nhất (FHF, first heart field), trường tim thứ hai (SHF, second heart field) và các tế bào mào thần kinh (neural crest cells).

5.1. Trường tim thứ nhất và thứ hai (First and second heart fields)

Trường tim thứ nhất (First heart field, FHF): Trong những bước đầu tiên, tim phát triển từ trung bì nội tạng hoặc trung bì sinh tim (splanchnic or cardiogenic mesoderm) sinh tim dạng lưỡi liềm (cardiogenic crescent), nơi các tế bào cơ tim biệt hóa đầu tiên (first differentiated myocardial cells) được phát hiện. Phần này được gọi là trường tim thứ nhất (FHF, first heart field). Khi phôi phát triển, tim lưỡi liềm không đối xứng hợp nhất ở đường giữa để tạo thành ống tim nguyên thủy (primitive cardiac tube), ống này nhanh chóng bắt đầu bơm máu (pump blood) và bắt đầu xoay (initiates looping). Trường tim thứ nhất này cuối cùng (màu hồng và đỏ trong Hình 7) tạo ra nội tâm mạc LV, kênh nhĩ thất, và một phần nhỏ của tâm nhĩ (Bảng 1). Cần lưu ý rằng ống tim có nguồn gốc từ trường tim thứ nhất (FHF) này cung cấp một loại bộ khung cho việc bổ sung tiếp theo các tế bào cần thiết cho sự phát triển của tim.

Hình 7: Mặt trước (frontal view) của trái tim được mở ra sau khi tim xoay và lúc bắt đầu phân chia tâm nhĩ, tâm thất, và đường ra. Ở giai đoạn này, các tế bào mào thần kinh tim (cardiac neural crest cells) (màu xanh) đã di chuyển vào các đường ra từ các nếp gấp thần kinh (neural folds) để tạo vách ngăn thân nón (CT, conotruncus) và đường ra túi động mạch (AS). Theo góc nhìn này, các buồng tim và các vùng chuyển tiếp (đường đứt nét màu xanh) ngăn cách giữa chúng được nhận ra rõ ràng. Theo dòng máu từ tĩnh mạch đến động mạch, người ta có thể phân biệt vòng xoang nhĩ (SAR, sinoatrial ring) giữa xoang tĩnh mạch (sinus venosus) và tâm nhĩ phải (RA) và tâm nhĩ trái (LA) nguyên thủy, vòng nhĩ thất (AVR, atrioventricular ring) bao quanh các van nhĩ thất (AVV, atrioventricular valves), tâm thất trái (LV)  nguyên thủy, nếp nguyên thủy (PF, primary fold) hoặc vòng (ring), tâm thất phải (RV) nguyên thủy, đường ra kết thúc ở vòng tâm thất-động mạch (VAR, ventriculoarterial ring) và túi động mạch chủ (AS, aortic sac). Các màu chỉ định sự đóng góp vào quá trình tạo phôi tim của các trường tim thứ nhất (FHF) và thứ hai (SHF).

Bảng 1. Sự đóng góp của các trường tim thứ nhất và thứ hai và các tế bào đỉnh thần kinh đối với sự hình thành phôi tim.

Trường tim thứ hai (Second heart field, SHF): Ở giữa và phía sau ống tim hình liềm và nguyên thủy (medial and posterior to the crescent and primitive heart tube), một bể quan trọng của tiền chất cơ tim (important pool of myocardial precursors), nằm trong trường tim thứ hai. Trường tim thứ hai (màu vàng trong Hình 7) được coi là nguồn tế bào cơ tim chính (được gọi là tế bào tiền thân-progenitor cells) hình thành nên tim, dần dần được bổ sung và phát triển thành ống tim nguyên thủy (primitive heart tube) ở cả hai cực động mạch và tĩnh mạch (both arterial and venous poles). Do vị trí của ống tim nguyên thủy trong phôi đang phát triển (position of the primitive heart tube within the developing embryo) và để hiểu rõ hơn về bản đồ vị trí, trường tim thứ hai lại được chia thành trường tim trước ở cực động mạch của ống tim nguyên thủy (anterior heart field at the arterial pole of the primitive heart tube) và trường tim sau ở cực tĩnh mạch (posterior heart field at the venous pole) (Bảng 1). Trường tim phía trước tạo ra cơ tim hoàn chỉnh của RV, bao gồm đường ra và một phần chính của vách ngăn tâm thất (Hình 7).

Một phần đặc hiệu của trường tim phía trước này (one specific part of this anterior heart field) tạo thành cơ tim đoạn xa đường ra (distal outflow tract myocardium). Trường tim sau (posterior heart field) là nguồn gốc chính của cơ tim đường vào (inflow tract myocardium), bao gồm xoang tĩnh mạch, vách ngăn tâm nhĩ, và các tĩnh mạch chính và tĩnh mạch phổi (sinus venosus, the atrial septum, and cardinal and pulmonary veins). Trường tim sau cũng cung cấp cơ quan tiền thượng tâm mạc (proepicardial organ), là cơ quan đồng đóng góp quan trọng (important co-contributor) cho việc phát triển thượng tâm mạc (epicardium) và các động mạch vành (coronary arteries) và biệt hóa thành các tế bào thượng tâm mạc (epicardiac cells). Tóm lại, Trường tim thứ hai được coi là cần thiết cho sự phát triển phân chia tâm nhĩ, tâm thất, và động mạch, cũng như sự hình thành van bán nguyệt (semilunar valve formation).

Ngoại tâm mạc (epicardium) là một lớp mô liên kết nằm giữa cơ tim và màng ngoài tim (myocardium and the pericardium). Các tế bào thượng tâm mạc (epicardial cells) trong quá trình hình thành tim chịu trách nhiệm cho sự phát triển của ngoại tâm mạc (epicardium), bao phủ tim đang phát triển và tạo điều kiện ma sát (facilitates friction) với màng ngoài tim đang phát triển (developing pericardium). Các tế bào thượng tâm mạc (epicardial cells) xuất phát trong quá trình phát triển từ một cấu trúc nhung mao (derive during development from a villous structure) xuất hiện gần cực tĩnh mạch (occurs near the venous pole) được gọi là cơ quan tiền thượng tâm mạc (called the proepicardial organ), có nguồn gốc từ trường tim thứ hai. Ngoài việc hình thành thượng tâm mạc, các tế bào thượng tâm mạc tiếp tục di cư và xâm chiếm cơ tim (migration and invade the myocardium), khoang dưới nội tâm mạc (subendocardial space), và mô gối nhĩ thất (atrioventricular cushion tissue), nơi chúng góp phần hình thành các tế bào cơ trơn của mạch vành và van nhĩ thất (smooth muscle cells of the coronary vasculature and the atrioventricular valves). Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu các tế bào thượng tâm mạc (epicardial cells) có liên quan đến sự hình thành cơ tim hay không.

5.2. Các tế bào mào thần kinh tim (Cardiac neural crest cells)

Mào thần kinh trong phôi (the neural crest in the embryo) là một vùng có nguồn gốc từ ngoại bì (ectoderm), nằm ở mặt lưng của đường viền tấm thần kinh (lying dorsally at the border of the neural plate). Các tế bào của mào thần kinh (cells of the neural crest) là một quần thể tế bào đa năng (a pluripotent cell population) với đặc điểm chính là di cư và biệt hóa (main characteristic of migration and differentiation), tạo ra sụn và xương sọ mặt-craniofacial cartilage and bones (mào thần kinh sọ-cranial neural crest), tế bào thần kinh ngoại vi-peripheral neurons, tế bào thần kinh đệm và tạo hắc tố-glia and melanocytes (mào thần kinh thân và phế vị-trunk and vagal neural crest), và cơ trơn và các cấu trúc tim-smooth muscle and cardiac structures (mào thần kinh tim-cardiac neural crest). Vào đầu những năm 80, Kirby và cộng sự đã mặc nhiên công nhận rằng các tế bào từ nguồn ngoài tim-cells of extracardiac source (các tế bào mào thần kinh-neural crest cells) di chuyển vào tim đang phát triển và tham gia vào việc hình thành vùng thân nón (conotruncal region).

Kể từ thời điểm đó, các thí nghiệm chuyên sâu đã xác nhận quan sát này trong đó quần thể mào thần kinh đặc trưng cho tim (cardiac specific population of the neural crest) đã được xác định, được biết là góp phần vào sự hình thành của tim phôi thai (formation of the embryonic heart) bằng cách bổ sung các tế bào (by addition of cells) vào các cực động mạch và tĩnh mạch (arterial and venous poles). Ở cực động mạch, các tế bào mào thần kinh này tham gia vào quá trình tu sửa các động mạch cung hầu (màu xanh trong Hình 7) và trong quá trình biệt hóa thành các tế bào trung mô, tham gia vào quá trình hình thành vách ngăn động mạch chủ-phổi. Thông qua kích hoạt các yếu tố tăng trưởng (through activation of growth factors), chúng cũng tạo ra cơ tim của vách ngăn đường ra (outflow tract septum). Tại cực tĩnh mạch, các tế bào mào thần kinh góp phần phát triển nền của vách ngăn tâm nhĩ (base of the atrial septum) và hệ thống dẫn truyền tim (cardiac conduction system). Xác nhận tốt nhất được công nhận là mối liên hệ giữa việc xóa đoạn 22q11.2 với gen TBX-1 liên quan được biểu hiện ở vùng mào thần kinh và sự xuất hiện của các bất thường thân nón.

6. Key points (embryology of the heart, phôi học của tim)

-Ba bước điển hình (three typical steps) trong quá trình hình thành tim bao gồm sự hợp nhất của các diện sinh tim vào ống tim nguyên thủy, ống tim xoay, và phân chia tâm nhĩ, tâm thất, và các đường ra.

-Giả thuyết cho rằng ống tim nguyên thủy bao gồm các tế bào đa năng để tạo thành tim hoàn chỉnh không còn được chấp nhận.

-Tim người được hình thành bởi trường tim thứ nhất, sau đó được hoàn thiện bằng cách thêm các tế bào tiền thân của trường tim thứ hai và các tế bào mào thần kinh di chuyển vào tim.

-Giả thuyết đương thời cho rằng sự phát triển phôi thai của tim là một sự phối hợp tinh tế và phức tạp của sự phát triển không gian và thời gian liên quan đến trường tim thứ nhất, trường tim thứ hai, và các tế bào mào thần kinh.

-Trong quá trình xoay của tim, tâm thất nguyên thủy di chuyển xuống bên phải, trong khi tâm nhĩ nguyên thủy di chuyển lên trên và sang trái phía sau tâm thất.

-Trong ống gấp tim, các vùng khác nhau được nhận biết và được ngăn cách bởi các vùng chuyển tiếp. Những vùng này sẽ phát triển thành các khoang tim, và các vùng này sẽ trở thành vách ngăn và các van.

-Theo hướng dòng máu chảy qua các khu vực và vùng trong tim đang phát triển, các cấu trúc bao gồm xoang tĩnh mạch, SAR (vòng xoang nhĩ), tâm nhĩ nguyên thủy, AVR (vòng nhĩ thất), LV nguyên thủy, PF (nếp nguyên thủy) hoặc vòng, RV nguyên thủy, thân chung, VAR (vòng thất động mạch), và AS (túi động mạch).

-Trong quá trình phân chia, tâm nhĩ nguyên thủy được chia thành hai bởi sự hình thành của hai vách ngăn, vách nguyên phát và vách thứ phát. Lỗ thứ phát tồn tại được gọi là lỗ bầu dục.

-Sự hình thành của vách ngăn tâm thất rất phức tạp và bao gồm sự hợp nhất của các vách ngăn ở các vùng tim có không gian khác nhau, do đó giải thích rằng thông liên thất cho đến nay là bất thường tim phổ biến nhất.

-Hai gờ đối diện phát triển thành hành tim và thân chung động mạch tạo thành gờ hành và gờ thân liên tục. Dần dần, đường ra của tâm thất tách thành hai kênh riêng biệt là động mạch chủ và động mạch phổi.

-Hồi lưu tĩnh mạch hệ thống bắt đầu với sự hình thành của ba cặp tĩnh mạch, tĩnh mạch noãn hoàng, tĩnh mạch rốn, và tĩnh mạch chính chung, nhưng các tĩnh mạch phổi phát triển riêng biệt.

-Các tế bào mào thần kinh tim di chuyển từ vùng mào thần kinh vào tim đang phát triển và góp phần chủ yếu vào sự phân tách của các động mạch lớn và cơ tim. Điều này giải thích tại sao việc xóa đoạn 22q11.2, ảnh hưởng đến các tế bào mào thần kinh, có liên quan đến sự bất thường của đường thoát bên cạnh sự bất thường của tuyến ức, mặt, và tuyến cận giáp.

7. Tài liệu tham khảo

Alfred Abuhamad, Rabih Chaoui. A practical guide to fetal echocardiography normal and abnormal hearts, 4th edition, eBook. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2022.